Omega 3În ciuda dovezilor abundente privind capacitatea lor de a ajuta la prevenirea şi tratarea bolilor cardiovasculare şi a marketingului de care beneficiază, eficacitatea terapeutică a acizilor graşi derivaţi din uleiul de peşte rămâne controversată. Iată de ce.

 

 

 

 

În urmă cu patru decenii danezii Jørn Dyerberg şi Hans Olaf Bang care studiau medicina au călătorit spre vest străbătând stratul de gheaţă din Groenlanda pe sănii trase de câini pentru a testa o teorie. Înainte ca ei să-şi înceapă călătoria, mulţi ani la rând au existat relatări empirice în care se menţiona faptul că în rândul eschimoşilor din Groenlanda există o incidenţă extrem de scăzută a bolilor de inimă şi Dyerberg şi Bang au speculat că acest lucru a fost legat de existenţa unui conţinut  ridicat de acizi graşi polinesaturaţi (PUFA) în peştele consumat zi de zi de către nativii acestor locuri.

După ce au recolectat şi analizat probelor de sânge ipoteza lor a fost confirmată şi începând din acel moment comunitatea medicală şi ştiinţifică se află în căutarea unei modalităţi de a determina modalitatea exactă prin care acizii graşi polinesaturaţi oferă efecte protectoare şi a dozei care trebuie să fie ingerate pentru a obţine astfel de beneficii. Au trecut aproape 40 de ani de atunci, timp în care au fost publicate mii de studii şi cu toate acestea aceste întrebări rămân în mare parte fără răspuns.

Bolile cardiovasculare continuă să aibă un impact enorm asupra sănătăţii şi economiei mondiale, ceea ce face ca necesitatea descoperirii şi implementării unei strategii de prevenire care să implice un cost scăzut să fie tot mai urgentă. Aportul alimentar de acizi graşi polinesaturaţi, în mod special de acizi graşi polinesaturaţi n-3 care se găsesc în peşte  (cunoscuţi sub numele de acizi graşi omega-3) ar putea fi o soluţie perfectă, dar datorită faptului că nu înţelegem mecanismul prin care acizii graşi polinesaturaţi funcţionează şi a faptului că în continuare există controverse în ceea ce priveşte existenţa unui efect al acestora a făcut aproape imposibilă utilizarea acestora în clinică.

Astfel, este necesar un efort coordonat pentru a se stabili mecanismul de funcţionare al acizilor graşi polinesaturaţi n-3 în cazul unui metabolism normal cu scopul de a dezvolta paradigme terapeutice adecvate şi de a clarifica eficacitatea lor în prevenirea şi tratamentul bolilor cardiovasculare.

 

 

Misterul acizilor graşi polinesaturaţi

Bolile cardiovasculare pot afecta orice parte a sistemului circulator începând  de la inimă şi până la arterele majore, vene şi capilare. Cauzele precum şi tratamentul acestora sunt diverse, iar cel din urmă include administrarea de medicaţie vasodilatatoare, antiinflamatorie, antitrombotică (cu  scopul de a împiedica formarea de cheaguri de sânge), antiaritmice (suprimarea ritmurilor anormale ale inimii) şi scăderea frecvenţei cardiace. Acizii graşi polinesaturaţi proveniţi din alimentele în care aceştia se află din abundenţă şi din suplimente alimentare au demonstrat că sunt eficienţi terapeutic în aproape toate aceste domenii. Una dintre cele mai uluitoare posibilităţi de a folosi acizii graşi polineaturaţi în terapie este în tratamentul şi prevenţia insuficienţei cardiace. Acizii graşi polinesaturaţi din uleiul de peşte, în special acidul docosahexaenoic (DHA) au ameliorat funcţia cardiacă şi eficienţa cu care organul pompează sânge în mai multe modele animale cu insuficienţă cardiacă. Aceste constatări au fost susţinute recent de către trialuri clinice în care eficienţa acizilor graşi polinesaturaţi a fost apreciată versus placebo care au arătat că aportul zilnic de DHA şi un alt PUFA cu ulei de peşte, acidul eicosapentaenoic (EPA) timp de cel puţin un a îmbunătăţit funcţia ventriculului stâng şi capacitatea la efort la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. În plus, modificări semnificative clinic ale funcţiei ventriculului stâng au fost constatate înainte de 3 luni de la iniţierea tratamentului cu acizi graşi polinesaturaţi n-3.

Rezultatele unor metaanalize efectuate pe scară largă şi cele ale unor studii care au evaluat acizii graşi polinesaturaţi şi riscul de boală cardiac au fost divergente.


În ciuda acestor rezultate promiţătoare, rezultatele meta-analizelor pe scară largă şi a studiilor clinice care implică acizii graşi polinesaturaţi şi riscul apariţiei  bolilor de inimă au fost divergente producând temeri că dovezile iniţiale în ceea ce priveşte eficacitatea lor au fost înşelătoare. O analiză publicată în septembrie în Jurnalul Asociaţiei Medicale Americane a constatat de exemplu că aportul crescut de PUFA nu a reuşit să reducă riscul de accident vascular cerebral, infarct miocardic sau deces. Motivul acestei discrepanţe  poate fi atribuit unei varietăţi de factori, inclusiv unor studii care nu dispun de suficiente dovezi statistice şi utilizează metode diferite de determinare a nivelurilor serice şi tisulare de acizi graşi polinesaturaţi.

Probabil cea mai mare piedică a evaluării adecvate a rezultatelor studiilor clinice este variaţia semnificativă a tipului de acizi graşi utilizaţi, a dozelor administrate, a formei de prezentare (ex. capsule sau ulei) şi a perioadei de utilizare. Această variație largă reflectă insuficienta înţelegere a mecanismului. Dacă am înţelege cu exactitate cum acţionează aceşti compuşi în organism, atunci studiile clinice cu privire la utilizarea lor ar putea fi mult îmbunătăţite şi concepute pentru a fi mai reproductibile. Informaţiile descoperite de către cercetători despre mecanismele terapiei cu PUFA n-3 ne-a determinat să propunem o nouă ipoteză care poate ajuta la reconcilierea controverselor corelând efectele bine definite ale PUFA n-3 cu aspectele nerezolvate.

 



Structuri helicoidale: acizii graşi polinesaturaţi (PUFAs) se caracterizează prin prezenţa unor legături duble de carbon-carbon (C = C) care le conferă o structură răsucită făcându-le ţinte principale pentru  radicalii de oxigen sau lipide. Toţi acizii graşi polinesaturaţi au două capete. La un capăt se află o grupare acidă (COOH) şi la celălalt o grupare metil (CH3). Locul în care se află prima legătură dublă (numărătoarea fiind făcută de la gruparea metil numită şi  omega) dictează numele moleculei. În cazul acizilor graşi polinesaturaţi n-3 din uleiul de peşte de asemenea cunoscut sub numele de omega-3, prima legătură dublă se află după cel de-al treilea carbon. Acidul docosahexaenoic (DHA) şi acidul eicosapentaenoic (EPA) sunt două exemple cunoscute de acizi graşi polinesaturaţi n-3.
© THOM GRAVES


Destinul metabolic al PUFA

Deoarece acizii graşi cu lanţ lung de carbon pot urma mai multe căi diferite de metabolizare enzimatică şi neenzimatică, identificarea exactă a mecanismului şi a gradului de eficacitate al acestora în afecţiunile cardiovasculare a fost deosebit de greu de realizat. Până de curând cercetătorii şi-au concentrat cea mai mare parte a atenţiei asupra integrării EPA şi DHA în fosfolipidele membranare şi oxidarea enzimatică a acestor compuşi în molecule de semnalizare numite eicosanoide. (A se vedea ilustraţia de pe pagina opusă). Există dovezi experimentale care sugerează că în urma creşterii nivelului de EPA / DHA în membrane este redusă  agregarea plachetelor şi scade expresia genelor care promovează inflamaţia şi acumularea de acizi graşi la nivelul arterelor.

Descoperirea unei noi familii interesante de eicosanoide derivate din EPA şi PUFA realizată de către Charles Serhan şi colegii săi de la Harvard Medical School sprijină şi mai mult ipoteza efectelor mediate de PUFA n-3 prin intermediul eicosanoidelor. Acest grup de compuşi are proprietăţi puternice care ajută la stingerea "focului" din inflamaţie motiv pentru care au fost denumite rezolvine şi printre alte efecte terapeutice, este în prezent studiată capacitatea lor de a reduce durerea. Luate individual aceste beneficii care oferă primele dovezi  experimentale sugerează că atribuirea unor beneficii terapiei cu PUFA n-3 pentru tratamentul bolilor cardio-vasculare doar efectelor mediate prin eicosanoide este un lucru extrem de simplist.

Consecinţele fiziologice ale încorporării acizilor graşi polinesaturaţi n-3 în membrana fosfolipidelor sunt deosebit de importante în ţesuturile excitabile  cu caracter extrem de oxidativ cum este inima. La acest nivel compoziţia fosfolipidelor este decisivă pentru structura corespunzătoare a membranei, asigurându-se astfel menţinerea activităţii canalului de ioni, medierea procesului de separare, precum şi la conservarea energiei, toate informaţiile necesare pentru funcţionarea adecvată a inimii. Mai multe studii au propus că EPA şi DHA modifică direct schimbul de ioni prin membrana plasmatică cardiomiocitară, ceea ce poate explica parţial proprietăţile "antiaritmice" ale acizilor graşi polinesaturaţi.

De asemenea s-a dovedit faptul că multiplele roluri ale acizilor graşi polinesaturaţi sunt, de asemenea, integrate în membranele organitelor din interiorul celulei. Un posibil loc de integrare al PUFA  este cardiolipina, un fosfolipid unic în mitocondrie care ajută la menţinerea gradientului electrochimic necesar pentru fosforilarea oxidativă, proces care generează energie pentru a alimenta celula. Constatările recente pe modele animale cu insuficienţă cardiacă au demonstrat că modificarea structurii cardiolipinei duce la creşterea funcţiei ventriculului stâng similar cu efectul observat în tratamentul cu EPA / DHA. Cu toate acestea nu este încă evident modul în care modificarea structurii cardiolipinei prin încorporarea în EPA / DHA intensifică funcţia mitocondrială şi îmbunătăţeşte nivelul energetic al inimii.

În cele din urmă, în afară de sinteza eicosanoidelor şi a altor căi enzimatice bine caracterizate în care acizii graşi polinesaturaţi sunt oxidaţi după cum bine se ştie aceşti compuşi au tendinţa de a se oxida neenzimatic  din cauza structurii lor extrem de nesaturate. (A se vedea imaginea de mai sus din stânga.) Legăturile duble de carcon-carbon din acizii graşi polinesaturaţi sunt ţinte principale pentru radicalii de oxigen sau pentru lipide. Aceste reacţii formează în cele din urmă peroxizi lipidici, aldehide reactive şi alte lipide electrofile care au efecte biologice foarte diverse.

Dintre toţi acizii graşi polinesaturaţi, DHA este cel mai susceptibil să fie oxidat spontan datorită structurii sale chimice. Până în prezent, astfel de căi de neenzimatice de oxidare şi produsele lor au fost în mare parte ignorate de către cercetători în parte datorită suspiciunii că rata de oxidare neenzimatică a PUFA n-3 în vivo este neglijabilă. De asemenea, pentru că dogma privitoare la peroxizii lipidici a fost întotdeauna că aceştia sunt toxici şi nedoriţi, posibilitatea ca aceştia să fie implicaţi în medierea efectului benefic al acizilor graşi polinesaturaţi este nefirească.

Dar acumularea de dovezi care sugerează că acizii graşi polinesaturaţi oxidează spontan oxidat poate fi benefică în multe contexte, datorită în mare parte faptului că aceştia sunt agonişti foarte reactivi pentru anumiţi receptori. De exemplu, constatările recente demonstrează că DHA oxidat are o afinitate mare pentru familia de receptori activatori ai proliferării peroxizomilor (RAPP) familie de factori de transcriere care reglează diferenţierea celulară, dezvoltarea, metabolismul şi tumorigeneza. Mai mult decât atât, DHA oxidat are un efect mai mare de activare al RAPP decât orice alt ligand RAPP testat. Aceste descoperiri ar putea avea implicaţii clinice largi, deoarece acestea indică faptul că peroxidarea DHA in vivo ar putea spori considerabil eficacitatea sa ca  agonist PPAR, o clasă de medicamente prescrise pe scara largă pentru tratamentul unor boli variate, începând cu hipercolesterolemie şi până la diabetul zaharat de tip 2.

În plus, dincolo de rolurile benefice pentru acizii graşi polinesaturaţi oxidaţi în sine, produsele derivate din PUFA  prin "stres lipoxidativ", chiar moleculele despre care se consideră că induc leziuni moleculare ar putea de fapt să fie benefice pentru organism.

Acizii graşi polinesaturaţi şi stresul

Mitridate VI, regele Pontului şi Armeniei Minor din nordul Anatoliei (Turcia de astăzi), care a trăit aproximativ din 120 î.Hr. până în 63 î.Hr., a fost un individ îndrăzneţ şi perceptiv care a înţeles că un grad redus de  de stres poateavea un efect benefic. Îngrozit de ideea de a avea aceeaşi soartă ca şi tatăl său, care a fost asasinat prin otrăvire la banchetul său, Mitridate a început să ingereze doze subletale de otrăvuri pentru a dezvolta imunitate la ele, un exemplu real de viață al The Princess Bride’s Westley.

Beneficiul acestei metode care în timpurile moderne este cunoscută sub numele de "hormesis" pare să provină de la faptul că în cantităţi mici, subtoxice, otrăvurile, toxinele şi alte tipuri de stres reglează enzimele antioxidante şi de detoxifiere din ficat, inimă şi alte organe importante sporind astfel capacitatea naturală a organismului de detoxifiere şi protejându-l împotriva expunerii în viitor la aceleaşi toxine. Este posibil ca acesta să fie lucrul care se întâmplă cu acizii graşi polinesaturaţi n-3 la nivel cardiac? Ar putea produsele oxidate înalt reactive generate de oxidarea PUFA să determine adaptare la nivel cardiac, cum ar fi modificări biochimice/biofizice la nivelul membranelor şi reglarea genelor cardio-protectoare care ulterior protejează organele vitale de boli şi stres?

Se ştie de multă vreme că 4-hidroxinonenal, o aldehidă care rezultă din oxidarea PUFA n-6 (care a fost prima dată identificată în cereale şi uleiul vegetal şi care reprezintă o parte importantă din dieta noastră) poate avea  un rol benefic, dar în acelaşi timp poate fi dăunătoare. La concentraţii subtoxice (≤10µM) 4-hidroxinonenal exercită un efect benefic "hormetic" (de stimulare cu ajutorul unei doze mai mici de substanţă toxică decât cea inhibitorie)  care determină activarea unui răspuns antioxidant a căilor genice. Cu toate acestea, la concentraţii mai mari, 4-hidroxinonenal determină moarte celulară. Yan Zhang de la  Keio University School of Medicine din Tokyo şi colegii săi au demonstrat recent că tratarea cardiomiocitelor cudoze mici (5µM), subtoxice de 4-hydroxynonenal oferă protecţie în cazul expunerii ulterioare la doze toxice (≥20µM). Acest grup a demonstrat ulterior relevanţă fiziologică a acestui efect  prin pretratarea şoriceilor cu 4-hidroxinonenal înaintea restricţiei aportului de sânge la nivel coronarian şi a demonstrat că şoarecii trataţi s-au descurcat mai bine: o zonă mai mică din ţesutul ventricular a necrozat în urma atacului de cord simulat.

Abia acum încep oamenii de ştiinţă să elucideze mediatorii moleculari ai acestor răspunsuri pozitive la hormeză, dar studii efectuate recent au subliniat un număr de posibilităţi, inclusiv reglarea biosintezei aminoacizilor, creşterea expresiei genelor antioxidante/antiinflamatorii şi biogeneza mitocondrială. Unele studii, inclusive cel descris de Zhang şi colegii săi au sugerat în mod specific implicarea factorului de transcripţie NF-E2 corelat cu factorul 2 (Nrf2) în reglarea genelor pentru detoxifiere şi antioxidare ca răspuns la oxidarea PUFA. Mai mult, un studiu recent efectuat în cadrul laboratorului nostru a arătat că şoarecii hrăniţi cu o dietă bogată în grăsimi îmbogăţită cu PUFA n-3 au prezentat o creştere a 4-hidroxihexenal derivat din PUFA n-3 şi reglarea enzimelor mediate de Nrf2 de la nivel cardiac. Rezultatul a fost o creştere semnificativă a activităţii enzimelor antioxidante, scăderea producţiei de speciii mitocondriale reactive la oxigen. 

Un număr de alte studii efectuate pe animale au dezvăluit în mod similar creşterea expresiei enzimelor antioxidante/antiinflamatorii la nivel cardiac în urma suplimentării dietei cu  PUFA n-3. Studiile clinice au demonstrat existenţa unor efecte similar la oameni. Mai multe studii au relatat o creştere marcată a nivelului de enzime antioxidante în sângele pacienţilor cărora li s-a administrat  PUFA n-3 şi în unele cazuri s-a dovedit că peroxidarea lipidelor precede creşterea acestor enzime. Mai mult, un mic studio condus de Rodrigo Castillo şi colegii săi de la Universitatea din Chile a demonstrat recent că administrarea uleiului de peşte şi vitaminei E timp de două săptămâni înaintea unei intervenţii de revascularizare cardiacă a crescut activitatea antioxidantă şi a suprimat activitatea transcripţei proinflamatorii de către factorul NFkB la nivel miocardic ducând la reducerea inflamaţiei şi a stresului oxidativ în timpul procedurii.

Ar putea produsele oxidate înalt reactive generate de oxidarea PUFA să determine adaptări la nivel cardiac care ulterior să protejeze organele vitale împotriva bolii sau stresului?

De asemenea este posibil ca o mare parte a efectelor electrofiziologice atribuite acizilor graşi polinesaturaţi n-3 să fie dependente de oxidarea acestora. Un studiu interesant condus de Sébastien Jude de la Nutrition, Croissance et Cancer din Franţa a arătat că efectele electrofiziologice ale DHA asupra curentului rapid spre exterior  în cardiomiocite au fost prezente doar atunci când DHA a fost oxidat cu o cantitate mică de peroxid de hidrogen. DHA singur a fost mult mai puţin eficient. Această constatare a determinat autorii să speculeze că, probabil, produşii derivaţi oxidaţi ai DHA  sunt responsabili pentru multe dintre efectele electrofiziologice ale DHA observate până în prezent, în primul rând în felurile de mâncare aparţinând diferitelor culturi, situaţie în care DHA este expus la aerul din încăpere şi astfel are şanse foarte mari să fie oxidat.

Aceste rezultate indică ideea că produsele care se formează în timpul oxidării PUFA contribuie la beneficiile cardiace observate până în prezent. Dacă este adevărat, acest mecanism ar fi foarte important din punct de vedere clinic: niveluri scăzute ale stresului oxidativ ar putea proteja teoretic inima de o gamă largă de alţi factori de stres, inclusiv de boli metabolice, infecţii, îmbătrânire şi ischemie. Prin urmare se pare că ideea lui Mitridate de a dobândi toleranţă prin expunerea la niveluri subletale de otravă este posibil să nu fi fost atât de originală. Există posibilitatea ca procesele biologice naturale care au loc în propriul său corp să fi fost deja implicate în aceeaşi strategie.

Instrucţiuni pentru viitor

Dacă produsele lipoxidative derivate din PUFA n-3 sunt într-adevăr cel puţin parţial responsabile pentru efectele terapeutice observate, ar rezulta că orice stare fiziologică care duce la stres oxidativ susţinut cum ar fi bolile cardiovasculare sau metabolice ar determina formarea crescută de produse lipoxidative în prezenţa de EPA şi DHA. Această ipoteză este controversată, deoarece contrazice paradigmele existente privitoare la relaţia dintre stresul oxidativ şi boală, dar noi credem că dovezile prezentate mai sus cu siguranţă pare să conteste aceste paradigme.

Trebuie subliniat totuşi că 4-hydroxyhexenal şi într-adevăr toate produsele derivate lipoxidative din PUFA n-3 vor afecta ţesuturile şi sistemele de organe în mod diferit, în funcţie de capacitatea lor de a se adapta pozitiv la stres lipoxidativ uşor. Astfel, efectele protectoare ale acestor compuşi ar putea fi manifestate în cea mai mare măsură în organe cu capacităţi antioxidante mari cum ar fi inima. Mai mult decât atât, este de aşteptat ca această adaptare să necesite mai multe zile sau săptămâni pentru a deveni optimă, fapt care ar putea explica de ce pe termen lung aportul de acizi graşi polinesaturaţi pare a fi cel mai benefic. Aceste consideraţii ar putea inspira dezvoltarea de strategii relevante şi adecvate de dozare pentru utilizarea PUFA n-3 în clinică. Prin urmare, ideea că multe dintre efectele generale ale acizilor graşi polinesaturaţi n-3 în bolile cardiovasculare pot fi explicate prin produse lipoxidative derivate din aceştia este demnă de a fi supusă unei evaluări riguroase.

Ethan J. Anderson este profesor asistent şi David A. Taylor este profesor şi preşedinte în cadrul Departamentului de Farmacologie şi Toxicologie de la Universitatea Carolina de Est (ECU) din Greenville, Carolina de Nord. Anderson este de asemenea membru afiliat al East Carolina Diabetes şi Obesity Institute at ECU.

 




Traducere după Omega-3s--Fishing-for-a-Mechanism cu acordul editorului de Ecaterina Pavel

Loading comment... The comment will be refreshed after 00:00.

Fii primul care comentează.

Spune-ne care-i părerea ta...
caractere rămase.
Ești „vizitator” ( Fă-ți un cont! )
ori scrie un comentariu ca „vizitator”

 



Dacă găsești util site-ul, ne poți ajuta cu o donație!
Donează
prin PayPal ori
Patron


Contact
| T&C | © 2021 Scientia.ro