În general se spune că date fiind nenumăratele efecte asupra creierului, modul în care medicamentele anestezice funcționează la nivel molecular este un mister. Dimpotrivă! Ca cercetător pentru o lungă perioadă în domeniul farmacologiei, cred că există un număr suficient de date care să arate că nu este chiar atât de misterios. Mai întâi, câteva informații - și o mică lecție de istorie - despre anestezice.

 

· Anestezicele generale

Anestezicele generale sunt numite așa deoarece medicamentul administrat este transportat prin sânge în întreg corpul, incluzând creierul, adică ținta dorită.

Primul anestezic general folosit clinic a fost oxidul de azot (cunoscut și ca gaz ilariant), un gaz sintetizat într-un laborator de cercetare în 1772. În anii următori, pentru că nu producea efectele dorite la nivelul creierului, a fost utilizat doar pentru intervenții chirurgicale minore.

În decursul secolului XIX, William T.G. Morton (1819-1868), un tânăr dentist din Boston, a căutat unui anestezic mai bun decât oxidul de azot, care era utilizat în mod obișnuit doar de către dentiști.

Eterul este un compus lichid produs prin distilarea etanolului și a acidului sulfuric. Era doar o curiozitate la acea vreme, dar când Morton a lăsat o sticlă de eter deschisă în sufragerie, și-a pierdut cunoștința. În 1846, a făcut prima demonstrație publică a efectelor eterului asupra unui pacient în operație.


· Cum funcționează anestezicele generale?

Cum funcționează anestezicele generale, cum ar fi eterul, pentru a controla activitatea creierului?

Cele mai multe sunt inhalate și administrate dintr-un fel de butelie. Eterul, ca lichid, emite vapori care sunt inhalați. Un alt anestezic lichid extrem de puternic este propofolul, care este administrat intravenos. Acesta a fost identificat și ca un element care a contribuit în bună măsură la moartea lui Michael Jackson.

Unele barbiturice administrate intravenos sunt anestezice generale utile. Alcoolul este altul, dar este prea toxic pentru uz clinic.

Procesul de anestezie este împărțit în patru etape.

· Cele patru faze de inconştienţă induse de anestezie

Etapa 1 este cunoscută ca inducție, perioada dintre administrarea anestezicului și pierderea cunoștinței.

Etapa 2 este stadiul de agitație, perioada ce urmează după pierderea cunoștinței și este marcată de activitate agitată și delirantă.

Etapa 3 este anestezia chirurgicală. Mușchii scheletici se relaxează, vomitatul se oprește, dacă era prezent, respiraţia revine la normal, iar mișcările ochilor se opresc. Pacientul este gata de operație.

Etapa 4 este supradozajul, care implică afectarea severă a organelor vitale și care poate fi letală.

· Funcționează la viermi cum funcționează la om

Diferiții compuși chimici care provoacă anestezia la ființele umane au acelaşi efect la toate animalele, inclusiv la nevertebrate. Răspunsul râmei, C. elegans, la administrarea constantă a anestezicului arată o modificare a funcţionării organismului similară cu ceea ce vedem la om.

Există o fază inițială de locomoție crescută, urmată de necoordonare și, în final, de imobilitate. Mișcarea se întoarce rapid când este oprită administrarea anestezicului. Asta arată faptul că arhitectura optimă a celulelor nervoase s-a dezvoltat la începutul evoluției vieții pe Pământ.

Dar acum, să ne concentrăm pe ceea ce se întâmplă la nivel molecular. Cum reușesc moleculele anestezice să obstrucționeze moleculele vitale sau ansamblurile de molecule esențiale activității celulare pentru a aduce inconștiența?

O teorie răspândită este cea a lipidelor (grăsime). Se bazează pe faptul că toate anestezicele sunt compuși chimici "hidrofobi", adică se amestecă cu ulei, dar nu cu apa. Se presupune că ele afectează funcția celulelor cerebrale (neuronii) și duc la inconștiență prin dizolvarea în membranele celulelor grase, perturbând astfel activitatea normală a celulelor.

M-am îndoit de această teorie.


· Proteinele sunt esențiale pentru înțelegerea anesteziei

Acum 35 de ani am făcut observația că greutățile moleculare ale diferitelor anestezice nu au mai mult de 350 de daltoni (1 Da = 1,66 * 10-27 kg), comparabile în mărime cu moleculele mesager mai mici care activează proteinele utilitare din celule.

Proteinele sunt "muncitorii" celulei. Acestea includ receptori, care fac posibilă comunicarea semnalelor de la hormoni și alți regulatori care induc schimbări în activitatea celulară, și canale de ioni care monitorizează constant și controlează nivelurile de sodiu, potasiu și calciu, un proces vital pentru celulele creierului.

Proteinele sunt sferice și conțin în nucleele lor o cavitate alcătuită din părți hidrofobe (cele care se amestecă cu ulei, nu cu apă) a aminoacizilor constituenți și pot prinde moleculele mici numite regulatori.

Cavitățile sunt de aproximativ aceeași mărime pentru toate aceste proteine, dar diferă una de alta numai prin tipurile de aminoacizi constituenți.

· Pătrunderea în cavitatea proteinei declanșează lanțul de evenimente

Volumul estimat al cavității unui anumit tip de proteină a fost cuprins între 853 și 1566 angstromi cubi (1 angstrom = 0,1 nm). Prin comparație, volumul unui ocupant al cavității, medicamentul pentru epilepsie, difenilhidantoina (denumirea comercială - Dilantin, utilizat pentru controlul convulsiilor), are 693 Angstromi cubi - suficient de mic pentru a ocupa cavitatea, așa cum sunt toate anestezicele.

Pătrunderea în cavitate de către molecula regulator determină proteina să activeze un proces intracelular sau să deschidă un canal de ioni care, după cum s-a menționat, controlează nivelurile de sodiu, potasiu și calciu ale celulelor creierului. Molecula anestezică înlocuiește regulatorul, activitatea normală a celulelor încetează, iar rezultatul este pierderea cunoştinţei.

Is There a General Anesthesia Receptor? Acesta este titlul unei lucrări publicate în 1982. Răspunsul este: da, există un receptor general pentru anestezie. Există o cavitate centrală esenţială în toate proteinele vitale ale celulelor.

Multele proteine ​​vitale și micile lor molecule regulatoare constituie un lacăt și cheie biologice, fiecare lacăt cu o cheie specială proprie. Moleculele anestezice pot accesa toate lacătele, înlocuind astfel toate cheile originale.

Astăzi este în genere acceptat faptul că proteinele sunt țintele anestezicelor generale și că teoria lipidelor este istorie.

· Care este anestezicul perfect?

Structurile moleculare diverse ale anestezicilor se reflectă în diferitele lor serii de interacțiuni cu numeroasele cavități din proteine ​​și cu alte entități celulare. Asta înseamnă că fiecare anestezic este unic în modul în care sedează pacienții și are efecte secundare unice.

Anestezicul ideal ar avea următoarele caracteristici majore:
· stabilitate chimică
· inflamabilitate scăzută
· lipsă de iritare a căilor respiratorii
· solubilitate scăzută a gazului în sânge pentru a permite pacienților să fie sedați și scoși rapid din sedare
· efecte secundare cardiovasculare și respiratorii minime
· efecte minime asupra fluxului sanguin al creierului
· interacțiuni scăzute cu alte medicamente administrate.

În camera de operație agentul care bifează toate acestea este atomul de xenon gazos.

Xenonul este unul dintre gazele rare, mono-atomice, "nobile", prezente în cantități mici în atmosferă. Celelalte sunt heliul, neonul, argonul, kriptonul și radonul. Acestea sunt inerte, ceea ce înseamnă că au reactivitate chimică extrem de scăzută.

Interacțiunea unică a xenonului cu țesutul biologic constă în ocuparea cavităților din proteine.

Atomul de xenon este ca o minge netedă, rotundă de biliard care nu are electroni care să poată fi schimbați - și nici atomi adiționali - care să interacționeze cu alte entități celulare. În schimb, alte anestezice sunt compuse din mai mulți atomi, dintre care toți au electroni reactivi, o caracteristică care explică multe dintre efectele lor secundare. Atomul de xenon se rostogolește pur și simplu într-o proteină.

Acest gaz este unic. Efectele secundare sunt aproape inexistente.

Inhalat și transmis prin sânge, xenonul pătrunde inofensiv în țesuturile corpului până când se găsește într-un buzunar de proteine, unde este prins în capcană. Aminoacizii care învelesc cavitatea formează apoi o legătură strânsă cu xenonul.


· Xenonul: un gaz nobil, un anestezic ideal

Ca rezultat, xenonul oprește molecula activatoare fiziologică, ceea ce duce la oprirea proteinei vitale și, prin urmare, la eliminarea activității celulare. Toate acestea rezultă în pierderea cunoștinței pacientului în siguranță și în mod eficient.

Atunci de ce nu este xenonul anestezicul preferat pentru chirurgie în general?

Un factor principal este prețul său ridicat. Au fost încercări de a depăși acest obstacol, de exemplu prin instalarea dispozitivelor pentru recuperarea xenonului expirat în atmosfera camerei de operație după ce a fost administrat unui pacient; reciclarea xenonului, ca să spunem așa.

Aceasta este o provocare. Următoarea provocare formidabilă în înțelegerea anestezicilor constă în descoperirea proteinelor vitale din neuronii creierului (printre miliarde de neuroni) care sunt afectate pe măsură ce cantitatea de anestezic administrat este mai mare.

Acesta ar putea fi subiectul unei lecții științifice viitoare.

Traducere după How anesthetics work