Pe parcursul anului 2023, echipa RaportuldeGardă.ro a prezentat cele mai importante noutăţi din domeniul medical, de la descoperiri cu impact major generate de cercetarea fundamentală, la rezultatele celor mai ample studii clinice investigând terapii inovatoare la nivel mondial. La final de an, iată o sinteză a celor mai importante inovaţii în medicină din anul 2023.
Principalele concluzii:
• La nivel global sunt raportate tot mai multe genomuri secvenţiate complet, disponibile pentru a descifra substratul genetic al bolilor, precum şi referinţe construite cu acurateţe ridicată pentru a fi utilizate în genomică.
• Primele rezultate clinice: editarea genică in vivo este sigură la pacienţii cu HIV, având rolul de a îndepărta virusul din rezervoare.
• Vaccinul personalizat împotriva melanomului: primele rezultate care confirmă eficacitatea unei astfel de terapii în cadrul studiilor clinice.
• Prima terapie de editare genică prin CRISPR a devenit disponibilă pentru pacienții în vârstă de minim 12 ani din Regatul Unit, care au anemie falciformă și β-talasemie dependentă de transfuzii.
• Atenția în managementul diabetului zaharat se află pe dezvoltarea metodelor de producţie endogenă a insulinei, fiind deja disponibilă prima terapie celulară cu celule pancreatice alogenice pentru aceşti pacienţi.
• A fost atins un nou record de eficacitate a unei terapii împotriva obezităţii.
• Lupta cu hipercolesterolemia ar putea fi câştigată prin diferite tipuri de terapii genice.
2023, un an record pentru medicina genomică
UK Biobank a publicat 500 000 de genomuri complete, provenind de la voluntari din Marea Britanie, informaţiile genomice fiind integrate cu cele fenotipice în cadrul acestei baze de date. Disponibilitatea unui număr atât de ridicat de genomuri permite descifrarea rolului variantelor genetice rare, relevante pentru patologia umană, constituind baza unor noi metode de prevenţie, diagnostic şi tratament.
La nivel european este dezvoltată și inițiativa „1 + Million Genomes” (1 + MG), care urmărește să permită accesul securizat la date genomice și clinice pentru îmbunătățirea cercetării, asistenței medicale personalizate și elaborării politicilor în domeniul sănătății. Grupul special al reprezentanților statelor membre 1 + MG s-a întrunit în noiembrie 2023 la Barcelona, fiind adoptată, cu această ocazie, o nouă foaie de parcurs care detaliază activitățile din etapa de extindere și sustenabilitate a inițiativei în perioada 2023-2027.
Cercetarea în genomică şi identificarea semnificaţiei clinice a variantelor genetice nu necesită doar disponibilitatea unui număr ridicat de genomuri complet secvenţiate, ci şi existenţa unei referinţe care reflectă în mod real structura genomului uman „normal”, dar şi diversitatea acestuia.
Construirea primului draft pentru referința de tip pangenom uman a fost raportată în Nature de către The Human Pangenome Reference Consortium (HPRC). Pe baza ADN-ului provenit de la 47 de persoane reprezentând populații diferite, a fost alcătuit un pangenom care acoperă peste 99% din secvențe, cu o acuratețe de peste 99%. În plus față de secvența genomului actual de referință, au fost adăugate aproape 120 de milioane de noi baze.
Spre deosebire de utilizarea unui genom de referință alcătuit din secvențe de ADN provenite de la o singură persoană, pangenomul uman va permite o înțelegere mai complexă și echitabilă a diversității genomice. Capacitatea de detectare a variantelor este crescută cu 104% pentru cele structurale şi cu 34% pentru cele de dimensiuni mici, prin utilizarea noului pangenom, în comparaţie cu genomul folosit în mod convenţional ca referinţă.
Eforturile de perfecţionare a referinţei utilizate în genomică au fost completate de descifrarea întregii secvenţe a cromozomului Y uman, raportată în Nature de consorţiul Telomere-to-Telomere. Astfel, au fost corectate numeroase erori prezente în structura de referinţă folosită în prezent şi a fost, totodată, completată cu peste 30 de milioane de perechi de baze. Noile regiuni cromozomiale descifrate conţin secvenţe cu implicaţii importante asupra fertilităţii, fiziologice şi patologice.
Aplicaţii în oncologie
Rezultatele cercetării în genomică ajung rapid să fie integrate în practica din clinică. În 2023, FDA a aprobat comercializarea Common Hereditary Cancers Panel, test de diagnostic in vitro care evaluează, dintr-o singură probă de sânge, sute de variante asociate cu dezvoltarea cancerului. Acesta este primul panel extins aprobat de FDA pentru identificarea variantelor germinale asociate cu cancerul ereditar şi are o acurateţe de 99%.
Nu doar metodele de depistare a variantelor germinale implicate în carcinogeneză prezintă interes, ci şi evaluarea mutaţiilor tumorale. Companiile IVD (In Vitro Diagnostics) concurează de mai mulţi ani la dezvoltarea celor mai inovatoare teste de biopsie lichidă, prin care este depistat ADN-ul tumoral circulant. Conform unui studiu prezentat în cadrul întâlnirii American Association for Cancer Research din 2023, 12 tipuri de cancere ar putea fi detectate în faze incipiente printr-un nou test de biopsie lichidă, inclusiv anumite tipuri de tumori care eliberează cantități foarte mici de ADN circulant în sânge.
Tot anul acesta, în NPJ Precision Oncology, a fost raportată dezvoltarea unor teste de biopsie lichidă dedicate cancerelor pediatrice, care au o precizie foarte ridicată şi pot fi utilizate atunci când biopsiile standard nu pot fi efectuate. Acesta ar facilita stabilirea prognosticului, monitorizarea cazurilor precum şi identificarea de noi terapii adresate cancerelor solide la copii.
Vaccinurile de tip ARN mesager, mai mult decât o armă împotriva COVID-19
Tehnologia ARN mesager (ARNm) a căpătat interes semnificativ după reuşita vaccinurilor pentru SARS-CoV-2, dezvoltate rapid ca răspuns la pandemia COVID-19, însă asigurând simultan un nivel de eficacitate şi de siguranţă ridicat. În acest context, Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie 2023 a fost acordat cercetătorilor Katalin Karikó și Drew Weissman „pentru descoperirile legate de modificările bazelor nucleozidice care au permis dezvoltarea de vaccinuri ARNm eficiente împotriva COVID-19”. Valoarea acestor descoperiri şi potenţialul în medicină al acestora depăşeşte domeniul profilaxiei infecţiilor cu SARS-CoV-2, putând reprezenta o armă împotriva a variate boli umane, inclusiv cancerul.
La începutul anului 2023, BioNTech și Guvernul Regatului Unit au anunțat un parteneriat pentru accelerarea studiilor clinice pentru imunoterapii personalizate pe bază de ARNm. Până la 10.000 de pacienți cu cancer ar putea beneficia de aceste terapii inovatoare până la sfârșitul anului 2030, fie în studii clinice, fie ca tratamente autorizate.
Au urmat apoi raportări încurajatoare ale eficienţei tehnologiei ARNm în imunoterapia cancerului. Conform rezultatelor studiului KEYNOTE-942, prezentate în cadrul Întâlnirii Anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului (AACR) din 2023, vaccinul personalizat de tip ARN mesager, mRNA-4157(V940), administrat împreună cu pembrolizumab, crește semnificativ supraviețuirea în lipsa recăderilor la pacienții cu melanom de risc înalt, în comparație cu administrarea doar a pembrolizumabului.
Vaccinurile personalizate împotriva cancerului sunt concepute pentru a stimula sistemul imun, astfel încât un pacient să poată genera un răspuns antitumoral personalizat specific tumorii sale. KEYNOTE-942 este primul studiu clinic randomizat de fază 2b care a indicat rezultate pozitive semnificative ale administrării unui vaccin pentru cancer. Noul vaccin ARNm împotriva melanomului va fi investigat în continuare în cadrul studiului de fază III, care a fost iniţiat vara aceasta.
Tehnologia CRISPR-Cas9 – o inovaţie din ce în ce mai aproape de pacienţii cu boli rare
Prima terapie de editare genică prin CRISPR, Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel), a fost aprobată anul acesta în Regatul Unit pentru pacienții în vârstă de minim 12 ani, care au anemie falciformă și β-talasemie dependentă de transfuzii, marcând un moment istoric pentru medicina personalizată.
Deoarece terapia presupune editarea ADN-ului celulelor stem, administrarea unică a Casgevy ar trebui, în teorie, să determine efecte ce se vor menţine pe tot parcursul vieţii. Conform rezultatelor investigării clinice, terapia de tip CRISPR a îndepărtatcrizele dureroase la pacienţii cu anemie falciformă, iar la cei cu beta-talasemie a eliminat nevoia de transfuzii cronice.
Perspective pentru vindecarea infecţiei HIV
Anul acesta au fost prezentate primele rezultate ale unui studiu clinic autorizat pentru investigarea unui tratament pentru infecţiile cu HIV bazat pe editare genică. Administrarea terapiei genice EBT-101 împotriva HIV este sigură și nu a fost asociată cu efecte secundare serioase sau toxicitate care ar limita tratamentul, conform rezultatelor prezentate în cadrul conferinței European Society for Gene & Cell Therapy de anul acesta.
Metoda utilizată este de tip editare genică in vivo, care are loc în interiorul corpului uman, spre deosebire de terapii care presupun modificarea ADN-ului celular în laborator. Din acest motiv, se presupune că astfel de tratamente prezintă mai multe riscuri. Terapiile disponibile în prezent împotriva HIV, deși opresc replicarea virusului, nu îl pot îndepărta din rezervoarele prezente în organism, motiv pentru care acestea trebuie administrate toată viaţa. O terapie de tip editare genică ar putea să realizeze inactivarea permanentă a virusului, în urma administrării unei singure injecţii.
Odată demonstrată siguranța administrării în studii clinice, metoda de editare genică ar putea fi adaptată pentru a trata şi alte infecţii cu virusuri care persistă în organismul uman, precum virusul hepatitei B sau virusurile herpes simplex.
Noi abordări în diabetul zaharat
Diabetul zaharat reprezintă o afecţiune cu frecvenţă ridicată în populație, care necesită îngrijiri medicale constante şi poate determina complicaţii severe. Dezvoltarea unor metode inovative de a controla această boală reprezintă o provocare constantă, iar anul 2023 a adus în lumină noi opţiuni pentru pacienţi.
În acest context, Asociația Americană pentru Diabet (ADA), Asociația Europeană pentru Studiul Diabetului (EASD) și Fundația Novo Nordisk au publicat în 2023 în Nature cel de-al doilea raport internaţional de consens despre implementarea medicinei de precizie în managementul diabetului zaharat.
Prima terapie celulară cu celule pancreatice alogenice, pentru tratamentul tipului 1 de diabet zaharat, a fost aprobată de către U.S. Food and Drug Administration (FDA) în 2023. Lantidra (donislecel) poate fi administrat adulţilor cu diabet zaharat de tip 1 care nu îşi ating ţintele de hemoglobină glicozilată din cauza episoadelor repetate de hipoglicemie severă, în contextul unui management intens al bolii. Celulele beta pancreatice utilizate în noua terapie au rolul de a produce şi secreta insulină. La unii pacienţi, producţia de insulină este suficientă şi înlătură necesitatea administrării exogene a hormonului.
Metodele de asigurare a sintezei insulinei, hormonul deficitar în diabetul zaharat, în corpul uman la pacienţii cu diabet zaharat constituie un domeniu de interes în prezent. În acest context, a fost raportată producţia in vivo cu succes, în studii preclinice, a insulinei prin transplantul celulelor stem din stomac, care au fost convertite ex vivo în celule asemănătoare celor pancreatice, care eliberează acest hormon în funcţie de variaţiile glicemiei. Administrarea acestei terapii a asigurat controlul glicemiei la șoarecii de laborator cu diabet zaharat utilizaţi în studiul publicat în Nature Cell Biology, iar semnele de boală au fost îndepărtate.
Deoarece diabetul zaharat de tip 1 poate afecta şi copii în primii ani de viaţă, aceştia reprezintă un grup ţintă particular pentru care sunt necesare strategii terapeutice adecvate şi adaptate. Conform rezultatelor publicate în New England Journal of Medicine în 2023, utilizarea pancreasului artificial Control-IQ asigură un control mai bun al glicemiei la copiii cu diabet zaharat de tip 1, cu vârste între 2 și 6 ani, în comparaţie cu strategiile terapeutice standard. Copiii care au utilizat pancreasul artificial au avut în medie 3 ore în plus pe zi în care glicemia a avut valori în intervalul țintă stabilit de 70-180 mg/dL, faţă de pacienţii din grupul de control. Efectele cele mai marcate asupra glicemiei au fost înregistrate pe parcursul nopţii.
Sistemul utilizat a fost aprobat anterior de U.S. Food and Drug Administration pentru copiii în vârstă de minim 6 ani, adolescenţii şi adulţii cu diabet zaharat de tip 1. În contextul noilor rezultate raportate, terapia ar putea deveni disponibilă şi pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 depistat în primii ani din viaţă.
Tratamente personalizate pentru hipercolesterolemia familială
O singură doză din terapia VERVE-101, bazată pe editare genică, a scăzut valorile colesterolului LDL cu aproximativ 50% la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, conform rezultatelor prezentate în cadrul congresului American Heart Association din 2023. VERVE-101 presupune editarea genică in vivo, în celulele hepatice ale pacientului. Efectele unei administrării unice asupra nivelurilor de colesterol ar trebui să se menţină pe termen lung.
De asemenea, anul acesta a fost raportat în cadrul congresului European Society of Cardiology (ESC) că administrarea bianuală de inclisiran (Leqvio), alături de tratamentul cu statine, determină o reducere susținută a valorilor colesterolului LDL la persoanele cu boală cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD), risc crescut de ASCVD sau cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, pe o perioadă de cel puțin 6 ani. Terapia a determinat reducerea colesterolului LDL în medie cu 50%, iar 80% dintre participanţii cărora le-a fost administrată au atins valorile ţintă ale colesterolului LDL.
Lipoproteina(a) este similară colesterolului de tip LDL, însă nivelurile sale sunt mai dificil de controlat cu ajutorul terapiilor disponibile. Tot în cadrul congresului ESC 2023, au fost prezentate rezultatele administrării muvalaplin, care a redus nivelurile lipoproteinei (a) cu până la 65%, 93% dintre pacienţi ajungând la valori sub 50 mg/dL. Aceasta este prima raportate a unui tratament care are un impact semnificativ asupra controlului lipoproteinei (a).
Recorduri în managementul obezităţii
În 2023, în cadrul sesiunilor științifice ale American Diabetes Association (ADA), a fost raportat un nou record de eficacitate al unui medicament pentru obezitate: retatrutide a determinat cea mai importantă scădere în greutate la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Eficacitatea la persoanele non-diabetice a fost , de asemenea, ridicată: a redus masa corporală cu minim 30% la peste 25% dintre participanţii la studiu, cu minim 20% la peste 60% dintre aceștia și cu minim 15% la aproape 85% dintre persoanele fără diabet zaharat de tip 2.
În urma administrării retatrutide, aproape 80% dintre participanţii la studiu au avut un nivel al hemoglobinei glicozilate mai scăzut de 6,5%, iar la aproape 30% dintre aceştia, procentul a fost sub 5,7%.
După 48 de săptămâni de terapie, rezoluţia completă a steatozei hepatice a fost constatată la 90% dintre pacienţii la care minim 10% din volumul ficatului a fost steatozic.
Cum încetinim îmbătrânirea?
Este o întrebare care ne preocupă şi încă nu există metode demonstrate care să realizeze acest lucru. În 2023, însă, a fost raportat un nou record de prelungire a supravieţuirii celulare în laborator. Conform unui studiu publicat în Science, deteriorarea celulară asociată cu îmbătrânirea a putut fi încetinită prin reprogramarea expresiei unor factori de transcripţie, fiind crescută durata supravieţuirii celulare cu 82% prin această procedură.
Metoda dezvoltată a fost numită oscilator genic biosintetic şi funcţionează precum un comutator între două căi celulare implicate în îmbătrânirea celulelor în mod fiziologic.
Terapie genică pentru alcoolism?
AUD (alcohol use disorder) determină un impact enorm social, personal și economic, asociind milioane de decese. În prezent, există un număr limitat de terapii adresate AUD, iar aderența scăzută este una dintre principalele bariere împotriva eficacității acestora. Nu există terapii aprobate care țintesc direct căile neurologice implicate în abuzul de alcool. Revenirea la consumul de alcool este foarte comună, fiind prezente cicluri repetate de episoade abstinență-recădere, chiar și în contextul prescrierii terapiilor disponibile.
O terapie genică, evaluată în prezent pentru tratamentul bolii Parkinson, a redus aportul voluntar de alcool la primatele predispuse la consum excesiv, conform unui studiu publicat în Nature Medicine. În urma administrării directe la nivel cerebral, terapia resetează căile dopaminergice implicate în procesul de recompensă.
Noua terapie a scăzut consumul de alcool cu 90% în raport cu grupul de control și a prevenit recăderile post abstinență pe o perioadă de 12 luni. Efectele au fost de tip selectiv, fără a influenţa alte comportamente motivate.
Primele terapii țintite eficiente pentru boala Alzheimer
Deşi boala Alzheimer este cea mai cunoscută formă de demenţă, în prezent există opţiuni terapeutice limitate pentru pacienţii care sunt diagnosticaţi cu această afecţiune.
În 2023 au fost raportate în Science noi mecanisme implicate în dezvoltarea bolii Alzheimer şi a altor afecţiuni caracterizate de acumularea patologică a proteinei tau, precum şi dezvoltarea unei terapii genice care le ţinteşte şi testarea acesteia cu succes pe şoareci de laborator.
Administrarea genei TRIM11, a cărei expresie este suprimată la persoanele cu tauopatii, cu ajutorul unui vector viral, a limitat deteriorarea asociată bolilor neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer, îmbunătăţind simultan funcţiile cognitivă şi motorie.
Un alt studiu, publicat în Journal of Alzheimer’ Disease, a demonstrat că administrarea unora dintre vaccinurile împotriva bolilor infecțioase incluse în schemele standard de vaccinare se asociază cu reducerea riscului de dezvoltare a bolii Alzheimer. Aceste rezultate relevă importanţa sistemului imun şi inflamaţiei în patologia bolii Alzheimer şi, totodată, sugerează noi metode de prevenţie a bolii, mai facile pentru sistemele de sănătate. Asigurarea accesului adulţilor la vaccinarea de rutină ar putea reprezenta o modalitate de a asigura, simultan, atât controlul bolilor infecţioase, cât şi al bolii Alzheimer.
Metode inovatoare de a depista pacienţii care vor dezvolta boala Alzheimer au fost raportate în 2023. Conform unui studiu publicat în Science Translational Medicine, analiza microbiomului ar putea reprezenta o cale de identificare a persoanelor cu un risc ridicat de a dezvolta demență, deoarece compoziția microbiomului intestinal la persoanele aflate în stadiile incipiente de boală Alzheimer, când apar modificările cerebrale, dar nu și simptomele cognitive, este semnificativ diferită de cea a persoanelor sănătoase.
Inteligenţa artificială în medicină
Odată cu lansarea ChatGPT în noiembrie 2022, acest model de inteligenţă artificială optimizată pentru dialog a devenit una dintre cele mai populare inovaţii, iar întrebările legate de potenţialele riscuri şi beneficii ale utilizării sale cu scop medical au reprezentat o preocupare majoră anul acesta. Ştim că ChatGPT deţine multe informaţii de natură medicală, poate chiar să treacă examene specifice facultăţilor de medicină şi este, totodată, un partener de conversaţie la îndemână pentru pacienţi. Provocarea a fost, deci, lansată: cum vom integra inteligenţa artificială în domeniul medical?
În acest context, a fost elaborată legea inteligenţei artificiale, primul act normativ care reglementează utilizarea AI în Uniunea Europeană. Conform acesteia, ChatGPT nu este un sistem AI cu risc înalt, însă dispozitivele medicale care utilizează inteligenţa artificială sunt încadrate astfel şi siguranţa acestora trebuie evaluată riguros anterior punerii pe piaţă şi pe toată perioada comercializării.
Iată principalele aplicaţii ale inteligenţei artificiale din 2023 care ar putea transforma practica medicală:
- supraviețuirea la 5 ani pacienților cu leucemie acută poate fi estimată din prima zi post-chimioterapie prin analiza datelor moleculare cu ajutorul AI
- evaluarea riscului de cancer poate fi optimizată prin teste efectuate din probe de sânge și date despre obiceiurile persoanei şi caracteristici individuale, integrate cu ajutorul AI
- DeepMosaic, un instrument digital bazat pe rețele neuronale convoluționale, depistează cu succes mutaţiile în mozaic, dificil de identificat prin metode convenţionale, care sunt asociate cu boli non-maligne
Naşterea bebeluşilor concepuţi din 3 surse de ADN din Regatul Unit
Procedura FIV utilizează ADN-ul de origine maternă şi paternă, însă include în plus faţă de tehnica obişnuită, ADN mitocondrial de la un donator de sex feminin, scopul fiind prevenirea transmiterii bolilor ereditare mitocondriale. Donatorul nu reprezintă un al treilea părinte, fiind o contribuţie minoră din totalul ADN-ului copilului rezultat pe această cale, şi nu influenţează caracteristici precum aspectul fizic al acestuia.
Noi paşi pentru a asigura abordarea personalizată în medicină
Studiul clinic PREPARE, publicat în The Lancet, a demonstrat că testarea farmacogenetică utilizând un panel pentru 50 de variante genetice, asociate cu 12 gene, pentru a ghida alegerea tratamentului reduce semnificativ incidenţa reacţiilor adverse şi este fezabilă la nivelul mai multor sisteme de sănătate din Europa. În total, utilizarea panelului de 12 gene ar putea să reducă riscul reacţiilor adverse cu aproximativ 30%. Acesta este primul studiu pe scară largă care testează un panel de gene pentru testarea farmacogenetică, fiind până în prezent evaluate beneficiile testării unei singure gene asociate cu răspunsul la un medicament specific.
Un alt studiu, publicat la începutul anului 2023 în Frontiers in Immunology, a identificat markerii imunofenotipici care indică acei pacienţi cu limfom difuz cu celule B mari refractar sau recidivat care vor răspunde la terapia CAR-T. Răspunsul la terapie a fost nefavorabil la persoanele care au prezentat un fenotip limfocitar asociat cu epuizarea celulară, sugerând o eficienţă limitată a eliminării celulelor maligne de către celulele CAR-T. Caracterizarea imunofenotipică permite identificarea pacienţilor care pot beneficia de acest tratament inovator înainte de a iniţia producţia terapiei.
Acces la inovaţie, politici şi strategii de sănătate
Între momentul obţinerii unor progrese în medicină în cercetare, aprobarea terapiilor şi testelor de diagnostic inovatoare şi cel în care pacienţii beneficiază de acestea există un decalaj semnificativ. Sau, uneori, doar o parte dintre pacienţii cărora o anumită inovaţie li se adresează ajung să beneficieze de acestea.
Iată principalele iniţiative şi reglementări din 2023 care îşi propun să aducă inovaţiile din medicină mai aproape de pacienţii care au nevoie de acestea:
- PRIME-ROSE, care se focusează pe accesul la Precision Cancer Medicine la prețuri accesibile, prelungind viața la cea mai bună calitate posibilă pentru toți pacienții cu cancer
- Legea medicinei personalizate, promulgată în 2023 în România
- All.Can România, parte a All.Can International, o platformă globală dedicată îmbunătățirii calității vieții pacienților afectați de cancer, lansată în România
- International Pathogen Surveillance Network (IPSN), care va facilita împărtășirea internațională a datelor necesare pentru deciziile de sănătate publică în timp real
- Proiectul 4P-CAN, care va identifica barierele din calea adoptării măsurilor de prevenție primară a cancerului prin studierea factorilor de risc, urmând cele 11 recomandări ale Codului European împotriva Cancerului
- Inițiativa Europeană de Imagistică în Cancer, care are drept scop crearea unei infrastructuri digitale care să conecteze mai multe instituții și baze de date din Europa
- Comisia Europeană a lansat Inițiativa privind Virtual Human Twins: ce presupune și care sunt pașii următori
Articol preluat de pe RaportulDeGardă, publicat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License
Credit imagine: Pexels.com
