Un nou studiu publicat în npj Aging încearcă să răspundă unei întrebări spectaculoase: cât ar putea trăi oamenii dacă medicina ar elimina aproape toate mecanismele îmbătrânirii, dar nu ar putea repara mutațiile acumulate în celulele corpului? Răspunsul furnizat de o simulare matematică indică o durată mediană de viață cuprinsă între 146 și 194 de ani. În configurația considerată cea mai simplă, valoarea este de 156 de ani.
Cifra a fost prezentată în presa de popularizare drept o posibilă „limită superioară” a vieții umane. Formularea trebuie însă înțeleasă cu nuanțe. Cercetarea nu demonstrează că oamenii nu pot depăși 156 sau 194 de ani și nici nu descrie o terapie capabilă să ne ducă până acolo. Este un experiment matematic construit pentru a izola contribuția unui singur mecanism al îmbătrânirii: mutațiile somatice.
Mutațiile pe care nu le moștenim
Mutațiile somatice sunt modificări ale ADN-ului apărute după concepție în celulele obișnuite ale organismului. Spre deosebire de mutațiile liniei germinale, prezente în ovule sau spermatozoizi, ele nu sunt transmise urmașilor. Fiecare țesut ajunge astfel să conțină, în timp, populații de celule cu genomuri ușor diferite.
Cele mai multe dintre aceste modificări sunt probabil neutre. Altele pot altera funcționarea unei gene, modifica reglarea celulară, favoriza apariția unor clone anormale sau iniția dezvoltarea unui cancer. În unele situații, mutația poate compromite o genă esențială și poate provoca moartea celulei. Autorii studiului tratează acumularea mutațiilor drept o formă de pierdere informațională practic ireversibilă: odată ce secvența ADN a unei anumite celule a fost modificată, organismul nu mai dispune de un mecanism general care să compare genomul cu versiunea sa inițială și să corecteze toate erorile.
Termenul „entropic” din titlul studiului (Somatic mutations impose an entropic upper bound on human lifespan) este folosit în principal în acest sens informațional. Cercetătorii nu măsoară entropia termodinamică a corpului, ci descriu acumularea unor modificări aleatorii care șterg treptat informația genetică inițială.
Un om care nu îmbătrânește, dar poate muri
Modelul este construit în mai multe etape. Mai întâi, autorii imaginează o populație care nu îmbătrânește biologic. Riscul anual de deces nu mai crește odată cu vârsta, așa cum se întâmplă în realitate, ci rămâne permanent egal cu riscul unui adult de 30 de ani.
Pentru această valoare de referință au fost folosite date demografice din Elveția, țară care avea, dintre populațiile analizate, unul dintre cele mai reduse riscuri externe de mortalitate la 30 de ani. Chiar și omul „care nu îmbătrânește” poate muri într-un accident, în urma unei infecții sau din alte cauze care afectează și adulții tineri. Dar, pentru că riscul anual rămâne foarte mic și nu crește niciodată, durata mediană calculată ajunge la 1.759 de ani.
Această cifră nu reprezintă o estimare biologică. Este punctul de plecare al modelului, un termen de comparație care arată ce se întâmplă matematic atunci când creșterea mortalității odată cu vârsta este eliminată.
De asemenea, ceea ce studiul numește „durată maximă” nu este o limită absolută. Autorii o definesc drept momentul în care ar mai supraviețui o persoană din 100.000 din populația inițială. Este, așadar, o valoare convențională din analiza supraviețuirii, nu vârsta peste care viața ar deveni imposibilă.
Creierul și inima, punctele vulnerabile
În etapa următoare, cercetătorii introduc moartea celulelor provocată de mutații. Ei estimează ritmul anual de acumulare a mutațiilor și probabilitatea ca o mutație să afecteze o genă esențială, folosind date de secvențiere la nivelul celulelor individuale, evaluări bioinformatice și rezultate ale experimentelor CRISPR.
Diferența esențială apare între țesuturile alcătuite din celule care se divid și cele formate din celule postmitotice, care se reproduc foarte puțin sau deloc.
Neuronii corticali și cardiomiocitele aparțin în mare parte celei de-a doua categorii. O celulă pierdută nu poate fi înlocuită cu aceeași ușurință ca o celulă a pielii sau a ficatului. În model, acumularea mutațiilor letale produce astfel o reducere progresivă a populației celulare până când organul nu mai poate funcționa.
Considerând separat creierul, modelul obține o durată mediană de viață de aproximativ 194 de ani și o valoare „maximă” de 557 de ani. Pentru inimă, valorile sunt de 208, respectiv 868 de ani. Rezultatele sunt mult sub reperul artificial de 1.759 de ani, dar încă mult peste longevitatea umană observată. Prin urmare, mutațiile din celulele postmitotice pot explica o parte importantă a îmbătrânirii, dar nu întreaga creștere reală a mortalității.
De ce ficatul rezistă în model mii de ani
Situația este radical diferită în țesuturile regenerative. Atunci când o celulă hepatică moare, alte celule se pot divide, iar progenitorii hepatici pot reface populația. În simularea care include atât hepatocite, cât și celule progenitoare, ficatul nu ajunge la insuficiență nici după 100.000 de ani de timp simulat.
Evident, studiul nu susține că un ficat real ar putea funcționa 100.000 de ani. Rezultatul arată ce produce modelul după ce sunt eliminate deteriorarea mitocondrială, inflamația cronică, epuizarea celulelor stem, acumularea celulelor senescente și toate celelalte procese asociate vârstei. În această lume idealizată, înlocuirea celulară compensează aproape complet celulele pierdute prin mutații.
Rezultatul important nu este cifra astronomică, ci asimetria dintre organe. În cazul unei ipotetice întineriri generale, țesuturile regenerative ar putea fi menținute relativ ușor, în timp ce creierul și, într-o măsură mai mică, inima ar deveni verigile slabe ale organismului.
De unde provin cei 156 de ani
În ultima etapă, autorii combină modelele pentru neuroni, cardiomiocite, hepatocite și celulele bazale ale epiteliului respirator. Corpul este tratat potrivit „teoriei fiabilității”, ca un sistem în serie: dacă un organ esențial cedează, organismul moare.
Presupunând că procesele din organe sunt independente, durata mediană rezultată este de 156 de ani, iar valoarea maximă convențională de 470 de ani. Deoarece organele nu îmbătrânesc în realitate independent, autorii calculează și limite matematice pentru diferite grade de corelație. Rezultă intervalul de 146–194 de ani pentru mediană și 210–557 de ani pentru extremitatea distribuției.
Aceasta este principala concluzie a studiului: chiar dacă toate celelalte procese ale îmbătrânirii ar dispărea, mutațiile somatice ar continua să reducă dramatic longevitatea, în special prin pierderea celulelor greu de înlocuit.
Un plafon teoretic, nu o predicție
Modelul include numai patru tipuri celulare și presupune că mutațiile relevante omoară imediat celulele. Nu surprinde mutațiile care reduc treptat funcționarea fără să provoace moartea, formarea și expansiunea clonelor anormale, cancerul dependent de vârstă, semnalele dintre organe sau cercurile vicioase prin care bolile accelerează deteriorarea genetică.
Mai mult, probabilitatea ca o mutație să fie letală este dificil de estimat, iar intervalele de incertitudine se întind, pentru unele rezultate, pe unul sau două ordine de mărime. Concluzia calitativă rămâne însă stabilă: țesuturile postmitotice sunt mult mai vulnerabile decât cele capabile de regenerare.
Cei 156 de ani nu reprezintă, prin urmare, „vârsta maximă a omului”, ci vârsta mediană produsă de un anumit model, într-un organism imaginar din care au fost eliminate aproape toate formele cunoscute de îmbătrânire.
Valoarea științifică a cercetării nu constă în precizia cifrei, ci în metoda propusă: descompunerea îmbătrânirii în mecanisme distincte și estimarea contribuției fiecăruia la mortalitate.
Studiul sugerează că mutațiile somatice constituie o limitare majoră, dar nu cauza dominantă unică a îmbătrânirii. Disfuncția mitocondrială, pierderea controlului proteinelor, modificările epigenetice, inflamația și epuizarea celulelor stem par să reducă împreună viața cel puțin la fel de mult. Eliminarea unui singur mecanism nu va fi suficientă pentru a transforma radical longevitatea umană.
