Este o idee destul de simplă: dacă putem descoperi modificările genetice ce transformă celulele normale în canceroase, am putea găsi noi metode de a trata cancerul. Dar este mai uşor de spus decât de făcut. Genomul unei celule canceroase este o harababură.
Erori de scriere apar în întregul ADN corupând informaţia codată. Secţiuni întregi pot fi relocate, dublate sau şterse. Unele dintre aceste schimbări conduc celulele către o creştere şi o multiplicare necontrolate; altele sunt doar nişte călători irelevanţi pentru o plimbare de-a lungul drumului. Separarea primelor de următoarele este ca şi găsirea unui ac într-un car cu fân format din ace.
Exact acest lucru l-a făcut Elisa Oricchio de la Sloan-Kettering Memorial Cancer Center. Folosind tehnici genetice de ultimă oră, aceasta a identificat o genă – EPHA7 – a cărei pierdere poate duce la un tip de limfom lent evolutiv, dar greu de tratat, numit limfom folicular. Gena codează o proteină omonimă, iar Oricchio chiar a utilizat proteina EPHA7 pentru a micşora dimensiunea tumorii la şoarecii cu limfom.
Oricchio este totuşi departe de un medicament care să poată tratata pacienţii umani, dar s-au făcut deja paşi importanţi în această direcţie. În urmă cu câteva luni, nimeni nu cunoştea rolul EPHA7 în producerea limfomului. Acum, echipa lucrează deja la dezvoltarea sa într-un potenţial tratament. Este un serios argument în privinţa puterii geneticii moderne şi o promisiune privind importanţa cercetării în domeniul cancerului.
Limfoamele foliculare au tendinţa de a creşte încet şi, chiar dacă sunt incurabile, pe atât pot fi ţinute sub control timp de ani sau decenii. Cu folosirea noilor anticorpi ca rituximab, pacienţii pot spera, în curând, să supravieţuiască până la 20 de ani după diagnostic. Poate părea încurajator, dar aceste cancere sunt obişnuite şi mulţi oameni suferă multiple reveniri ale bolii. Noile tumori au, de obicei, capacitatea de a lua forme mult mai agresive care sunt mai greu de tratat şi care se răspândesc rapid.
Oricchio a analizat genoamele a 64 de limfoame foliculare şi a descoperit 92 de modificări genetice care au avut loc în cel puţin 10% dintre ele. Una dintre aceste schimbări a atras atenţia – 25% dintre tumori prezentau lipsa unei porţiuni importante din cromozomul 6 numită 6q. Alte studii au descoperit date asemănătoare, iar unii cercetători au arătat că persoanele cărora le lipseşte aceste segment au şanse mai mici de supravieţuire. Trebuie să existe ceva în segmentul lipsă care în mod normal ţine cancerul la distanţă, dar este atât de mare şi de variat încât identitatea genei ţintă (sau genelor) nu este evidentă.
Pentru a restrânge posibilităţile, Oricchio a inhibat sistematic fiecare genă din segmentul de cromozom lipsă. A folosit mici molecule de ARN (acid ribonucleic) proiectate pentru a le inhiba individual. Din nou, un candidat s-a evidenţiat – EPHA7. Fără aceasta, şoarecii erau mai predispuşi în a dezvolta limfoame foliculare, ceea ce au şi făcut într-un timp mult mai rapid. „Este cunoscut de mult timp faptul că fragmentul 6q este tăiat în multe cazuri cu limfom, dar până la acest studiu aveam puţine informaţii cu privire la genele implicate” a subliniat Peter Johnson de la Universitatea din Southampton care nu a fost implicat în studiu.
Când Oricchio a studiat un număr mai mare de limfoame foliculare a descoperit că EPHA7 este complet inactivată în aproximativ ¾ dintre acestea. Fie tăiată complet sau modificată într-o formă în care nu putea fi citită, aceasta nu-şi mai făcea treaba.
Gena EPHA7 este un ucenic cu multe ocupaţii: ajută la transportul semnalelor chimice între celule, este activată când se dezvoltă embrionii şi este importantă pentru dezvoltarea sistemului nervos. Gena produce două proteine diferite: o versiune completă lungă care se află pe suprafaţa celulară şi una scurtă care poate fi înmagazinată. Oricchio a descoperit că celulele albe (cele care dau naştere limfoamelor) produc doar versiunea scurtă. Această proteină prescurtată blochează o reţea de gene care poate alimenta dezvoltarea limfomului. Se pare că EPHA7 este un supresor tumoral, una dintre nenumăratele gene care ţin cancerul în şah.
Deci, pierderea genei EPHA7 şi a proteinei prescurtate pe care o produce creşte riscul de limfom. Dar cum rezolvăm problema? Una dintre opţiuni ar fi să acţionăm la nivelul celulei și să introducem gena lipsă. Dar există o alternativă. Proteina EPHA7 este revărsată din celule şi dizolvată în lichid, deci ar fi posibil să-i compensăm absenţa prin simpla sa purificare şi injectarea înapoi în tumori.
Oricchio a realizat acest lucru şi a descoperit că proteinele restituite pot proteja împotriva tumorilor. La şoarecii cu limfoame umane, supradoza de EPHA7 a oprit celulele canceroase în dezvoltare determinându-le să se autodistrugă, forţând tumora să se micşoreze. Oricchio a reuşit chiar să îndrepte proteina direct către tumori prin fuzionarea sa cu un anticorp numit rituximab care-şi are destinaţia în celulele limfatice. Anticorpul acţionează ca un sistem de ghidare care trimite o rachetă EPHA7 direct către ţintă.
EPHA7 lipseşte, de asemenea, şi în alte tipuri de limfoame şi posibil alte tipuri de cancer incluzându-le pe cel de prostată, de plămâni, de stomac sau de intestin. Poate că restituirea proteinei lipsă ar putea ajuta în tratamentul acestor cancere. Totuşi, mai sunt multe studii de făcut. Pe viitor, Oricchio vrea să descopere care parte din proteina EPHA7 ţine limfomul la distanţă întrucât un fragment mai mic ar fi mai uşor de produs şi transmis. De asemenea, doreşte să compare proteina cu tratamente actuale cum ar fi rituximab.
Cum Erika Check Hayden bine punctează aici, simpla determinare a ordinii genelor canceroase nu este întotdeauna suficientă pentru a scoate în evidentă indiciile ce vor conduce la un tratament. Cu toate acestea, determinarea acestei ordini ar oferi rezultate mai bune dacă ar fi combinată cu alte tehnici genetice mai puternice, cum a făcut Oricchio. „Acesta este un minunat exemplu cum noile studii genetice pot nu numai să scoată la iveala genele implicate în dezvoltarea limfomului, dar și să scoată în evidenţă noi metode de tratament folosind modificări în celulele tumorale ca propriul călcâi al lui Achille”, subliniază Johnson.
Biografie:
Oricchio, Nanjangud, Wolfe, Schatz, Konstantinos, Mavrakis, Jiang, Liu, Bruno, Heguy, Olshen, Socci, Teruya-Feldstein, Weis-Garcia, Tam, Shaknovich, Melnick, Himanen, Chaganti & Wendel. 2011. The Eph-Receptor A7 Is a Soluble Tumor Suppressor for Follicular Lymphoma. Cell http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.035
Textul de mai sus reprezintă traducerea articolului From-unknown-cancer-gene-to-potential-cancer-drug, publicat pe blogul NotRocketScience, cu acordul editorului.
Traducerea: Sergiu Vijiala
