Epigenetica si boalaMecanismele epigenetice defectuoase pot să joace un rol în anumite tulburări congenitale şi în diverse forme de cancer. Nu este însă clar dacă susceptibilitatea de natură epigenetică la anumite boli se poate transmite la urmaşi.

 

 

 

Un fenomen omniprezent (2)

Având în vedere faptul că schimbările epigenetice ale genelor pot fi profunde şi durabile, acestea au şanse mari de a fi implicate în bolile umane. Până acum, programarea epigenetică defectuoasă a fost implicată în unele afecţiuni congenitale şi în anumite tipuri de cancer. Dar juriul încă nu a stabilit cu siguranţă dacă predispoziţia epigenetică la boli poate fi transmisă generaţiilor ulterioare.


Epigenetica şi boala

O boală pur epigenetică ar putea fi aceea în care epigenomul este alterat fără o modificare concomitentă a secvenţelor de ADN. În practică este dificil de dovedit că mutaţiile în ADN nu au jucat şi ele un rol, dar unele afecţiuni ar putea fi pur epigenetice. De exemplu, o afecţiune congenitală cunoscută sub numele de sindromul Beckwith-Wiederman implică proasta funcţionare a unei gene care se ocupă de codificarea unei molecule semnalizatoare numită IGF2, care stimulează creşterea fătului (mai multe detalii în prima parte a seriei). Copia acestei gene care provine de la tată este activată în mod normal, în timp ce copia provenind de la mamă este dezactivata, sau “imprimată”, prin metilarea ADN-ului. Atunci când gena maternă nu este dezactivată în mod corect, prezenţa unei cantităţi prea mari de IGF2 duce la dezvoltarea unui fetus anormal de mare, la malformaţii congenitale şi apariţia de tumori în timpul copilăriei. În multe cazuri nu pot fi detectate mutaţii în secvenţa de ADN şi riscul recurenţei în familiile afectate este mai redus decât ar fi de aşteptat dacă o mutaţie genetică reală ar fi fost implicată. Unele cazuri de sindrom Beckwith-Wiedemann ar putea avea astfel o origine epigenetică.


Tehnologiile de asistare a reproducerii cum ar fi fertilizarea in vitro par a creşte uşor şansele de apariţie a sindromului Beckwith-Wiedermann şi a altor afecţiuni de imprimare (vezi prima parte a seriei pentru noţiunea de "imprimare"). Există, de asemenea, o rată mai mare a unor astfel de anormalităţi în cazul animalelor clonate. Aceasta sugerează faptul că ar putea exista perioade critice în cadrul dezvoltării embrionare în care un mediu alterat poate cauza erori epigenetice.

Disfuncţionalitatea epigenetică este, de asemenea, implicată în una din cele mai comune cauze ale deceselor din Occident: cancerul. Tumorile apar atunci când celulele sunt eliberate de sub acţiunea unor constrângeri care în mod normal le opresc din diviziunea de producere a celulelor fiică. În schimb, ele proliferează şi formează tumori. Există dovezi abundente care sugerează faptul că cauzele primare ale acestei ieşiri de sub control sunt mutaţiile genetice, dar de mai mulţi ani se cunoaşte faptul că metilarea ADN poate duce la cancer.

Într-adevăr, uneori, schimbările epigenetice sunt suspectate a fi cauza primară a unei tumori. De exemplu, gena MLH1, a cărei proteina este necesară pentru a repara avariile din ADN, suferă mutaţii care duc la cancerul de colon. Dar poate fi regăsită uneori dezactivată numai de metilarea ADN, fără prezenţa unei mutaţii aparente. Medicamentele care anulează acţiunea metilării ADN reactivează acţiunea genei MLH1 din celulele canceroase, sugerând faptul că nu este nimic greşit în mod intrinsec cu gena exceptând faptul că a fost dezactivată epigenetic.

În plus, unele mutaţii din ADN, generatoare de cancer, îşi exercită efectele prin modificări epigenetice secundare: există o lista în continuă dezvoltare a mutaţiilor canceroase care alterează maşinăria epigenetică (aceştia fiind cititorii, scriitorii şi ştergătorii descrişi anterior). De exemplu, multe dintre cazurile de cancer mieloid – care afectează celulele sanguine – prezintă mutaţii ale unei gene numite TET2. Această genă codifică o proteină care converteşte grupul metil din ADN într-un grup hidroximetil, care conduce ulterior la pierderea grupului metil, prevenind astfel dezactivarea inadecvată a genei. În schimb, în absenţa genei TET2, nivelul de metilare creşte prea mult, conducând la dezactivarea unor gene critice.

Poate cea mai bună dovadă a importanţei epigeneticii în cazul cancerului este faptul că medicamentele care au ca ţintă procesele epigenetice pot fi agenţi anticancer eficienţi. De exemplu, medicamentul cu rol în demetilare numit decitabină este folosit cu succes în tratarea unor forme severe de leucemie, iar medicamentele care inhibă activitatea enzimelor care şterg grupurile acetil din histone sunt, de asemenea, folosite în cadrul clinicilor.

Ar putea fi de aşteptat ca perturbarea marcajelor epigenetice prezente în întregul corp în acest mod ar rezulta în efecte secundare profunde. În practică, celulele tumorale sunt de obicei omorâte la doze care sunt relativ non-toxice, sugerând faptul că disfuncţiile epigenetice reprezintă călcâiul lui Ahile al unor anumite tipuri de cancer. Având în vedere aşteptata apariţie a mai multor astfel de medicamente epigenetice, aceasta reprezintă cu siguranţă o abordare promiţătoare pentru terapia anticancer.

Există şi alte boli cu influenţe epigenetice care aşteaptă să fie descoperite? Ar trebui să aflăm în câţiva ani, având în vedere faptul că proiectele de cartografiere pe scară largă a epigenomului care au scopul de a răspunde la această întrebare sunt în curs de desfăşurare.

Epigenetica. Ce mai avem de aflat (4)

Textul de mai sus reprezintă traducerea articolului instant-expert-epigenetics, publicat de New Scientist. Scientia.ro este singura entitate responsabilă pentru eventuale erori de traducere, Reed Business Information Ltd şi New Scientist neasumându-şi nicio responsabilitate în această privinţă.
Traducere: Alexandru Huţupanu