EpigeneticaŞtiinţa a scos la iveală în secolul XX faptul că informaţia biologică este depozitată şi reprodusă sub forma ADN-ului. Dar organismele vii sunt afectate şi de o serie de mecanisme care influenţează felul în care se exprimă genele. Epigenetica studiază aceste mecanisme.

 

 

 

Rezolvarea misterului

Primele idei despre mecanismele de natură epigenetică şi-au făcut apariţia în comunitatea ştiinţifică în anii '70 şi '80. Cele mai multe implicau modificări chimice în cazul ADN-ului sau în cazul proteinelor implicate în împachetarea sa. Unele dintre aceste marcaje sau etichete chimice favorizează activitatea genelor, adică permit producerea proteinei unei gene, în timp ce altele au efectul opus, dezactivând activitatea unei gene.

Principalele metode de control a activităţii genelor se presupun a fi realizate prin intermediul factorilor de transcripţie, proteine care se lipesc de o secţiune de ADN din apropierea unei gene, cunoscută sub numele de regiune de control, pentru a o activa sau a o dezactiva. Modificările epigenetice par a fi complementare activităţii factorilor de transcripţie.

Primul exemplu descoperit a fost metilarea ADN-ului, care implică o mică subunitate chimică, denumită grup metil, care este adăugată ADN-ului. “Literele” codului ADN erau cunoscute a fi formate din 4 tipuri de baze azotate: adenina, citozina, guanina şi timina. Am ştiut pentru câteva decenii că ADN-ul conţine şi mici cantităţi dintr-o a cincea bază, citozina metilată, dar numai la sfârşitul anilor ’70 a devenit posibilă cartografierea locului din genom în care apărea această bază modificată.

A apărut astfel un tipar uimitor: metilarea ADN-ului apare în cea mai mare parte a genomului, dar este, de obicei, absentă în mod evident din regiunile de control ale genelor. Important este că, atunci când regiunea de control este metilată, gena nu poate fi activată şi este considerată a fi fost redusă la tăcere (proces de silenţiere a exprimării genice).

Metilarea unei regiuni de control a unei gene este folosită, de exemplu, pentru silenţierea unuia din cromozomii X ai femelei şi pentru a se asigura faptul că genele implicate în formarea spermei şi a ovulelor sunt dezactivate în restul corpului. La fel de important, tiparele de metilare a ADN-ului sunt copiate atunci când ADN-ul este replicat şi sunt astfel transmise de la celula mamă la celulele fiice în momentul în care o celulă se divide. Această capacitate de transmitere de la celulă la celulă ajută la explicarea motivului pentru care silenţierea genetică prin intermediul factorilor epigenetici este atât de stabilă de-a lungul timpului.


De unde vine numele de epigenetică?


Epigenetica este o ştiinţă tânără şi chiar şi semnificaţia cuvântului “epigenetică” este încă subiect de dezbatere. O opinie frecventă este că se referă la modificările care se pot moşteni din interiorul unei celule şi care nu implică modificări ale secvenţei de ADN. Accentul pus pe moştenire implică faptul că, pe lângă modificările chimice ale ADN-ului sau ale proteinelor implicate în împachetarea sa, această idee, de asemenea, se referă şi la secvenţele de ARN care activează sau dezactivează o genă, şi chiar şi la factorii de transcripţie. Chiar şi fenomenele ereditare care nu au nimic în comun cu ADN-ul ar putea fi incluse, cum ar fi prionii autoreplicanţi.

O definiţie alternativă se centrează pe modificările chimice ale ADN-ului şi ale proteinelor implicate în împachetarea sa, fie ereditare, fie nu.

Discuţiile asupra definiţiilor pot continua la nesfârşit. Până la urmă, noi nu trebuie să ne facem prea multe griji despre modul în care sunt denumite aceste procese biologice. Ceea ce avem cu adevărat nevoie este să cunoaştem modul în care interacţionează aceste sisteme complexe pentru a afecta activitatea genomului.




Descoperirea


Un adevăr extraordinar a ieşit la iveală în secolul 20 şi el exprimă faptul că informaţia biologică este depozitată, citită şi reprodusă sub forma ADN-ului. Genele noastre pot fi imaginate sub forma unor pachete de informaţii scrise sub forma unor secvenţe de baze azotate care codifică proteinele care îndeplinesc funcţiile necesare vieţii.

Termenul “epigenetică” se referă la o gama vastă de mecanisme moleculare care afectează activitatea genică. ”Comutatoarele” epigenetice activează sau dezactivează o genă. Ele produc efecte durabile care pot persista după diviziunea celulară şi uneori chiar şi după reproducerea sexuală. Proiectul genomului uman, chiar dacă a fost atât de ambiţios, s-a dovedit a fi doar începutul unei aventuri de a înţelege modelul biologic al vieţii. Privirile noastre se întorc acum către epigenom.


Primele indicii


În timpul anilor ’50 un vast set de principii care acopereau modul în care instrucţiunile vieţii sunt codificate şi transmise între generaţii, au început să apară din zona ştiinţei în formare numită genetică. Şi, totuşi, ereditatea nu părea a urma întotdeauna regulile. De exemplu, efectele unei gene care controlează culoarea seminţelor în cazul porumbului părea a dispărea câteodată, numai pentru a reapărea în cadrul unor generaţii mai târzii. Cum avea loc această apariţie şi dispariţie a influenţei unei gene?

Mai târziu în acelaşi deceniu, ceva similar a fost descoperit în cazul animalelor, fenomen care de această dată implica cromozomii sexuali. În cazul mamiferelor, masculii prezintă un cromozom X şi un cromozom Y, în timp ce femelele prezintă doi cromozomi X. Pentru a evita o doză dublă de gene cromozomiale X în cazul femelelor, un cromozom X este ales în mod aleatoriu din fiecare celulă a embrionului şi este dezactivat în mod permanent. Procesul inactivării cromozomului X are loc timpuriu în cadrul dezvoltării fetale şi este transmis în mod stabil în timpul mai multor diviziuni celulare, odată cu dezvoltarea fetală.

Acest proces este ilustrat de pisicile femele tortoiseshell (pisici cu zone de blană de diferite culori), în care o genă care codifică culoarea blănii este prezentă pe cromozomul X. Zonele lor distinctive de blană de diferite culori sunt un rezultat al zonelor de celule epiteliale care şi-au dezactivat unul sau altul dintre cromozomii X.

O versiune mai puţin evidentă de silenţiere genică, cunoscută sub numele de “imprimare”, a fost descoperită câţiva ani mai târziu. Genele sunt prezente în număr dublu în fiecare celulă a corpului – una de la fiecare dintre cei doi părinţi. Unele gene, totuşi, se comportă diferit în funcţie de părintele de la care provine.

Un exemplu clasic este gena responsabilă pentru molecula de semnalizare numită IGF2 sau factorul de creştere insulinostimulator 2, care favorizează dezvoltarea fetală. Gena IGF2 provenind de la tată este activată, în timp ce cea provenind de la mamă este dezactivată permanent.

Această "imprimare" pare a avea sens din punct de vedere evolutiv, taţii fiind mai interesaţi în a avea copii mai mari – mama având mai mult de câştigat dacă îşi conservă resursele pentru viitorii copii. Dar cum ar putea o genă “şti” că a fost moştenită de la mamă sau de la tată?

La începutul anilor ’80 oamenii de ştiinţă începeau să considere că acestea, precum şi alte descoperiri neobişnuite, făceau parte dintr-un model şi că puteau fi în fapt aspecte ale aceluiaşi fenomen. Fiecare dintre acestea implică modificări persistente ale activităţii genelor care nu implică mutaţii ale însăşi secvenţei de ADN.

ADN-ul este prezent încă în totalitate, dar o parte a acestuia este cumva oprită din funcţionarea normală de o influenţă care acţionează de dincolo de genetică, de unde şi termenul de “epigenetică”.

Unul dintre cele mai controversate aspecte ale epigeneticii este posibilitatea pe care o oferă mediului de a ne influenţa corpurile şi comportamentul, mai degrabă decât genele. Luaţi aminte, totuşi, că cele mai multe mecanisme epigenetice descoperite până în prezent răspund la constrângeri care sunt interne organismului mai degrabă decât externe, incluzând aici inactivarea cromozomului X, imprimarea genică şi regularizarea exprimării genice în perioada pe care o petrecem în uter. În fapt, există dovezi recente care exprimă faptul că determinantul major al modelelor iniţiale de metilare a ADN-ului este însăşi secvenţa de ADN – sugerând faptul că genele noastre au, până la urmă, ultimul cuvânt.

În unele cazuri, totuşi, mediul a fost cel responsabil pentru influenţarea modelelor de metilare a ADN-ului. Cel mai bun exemplu implică efectul dietei asupra unui tip de şoarece cu o culoare neobişnuită numit agouti. În mod normal, puii acestui tip de şoarece prezintă o culoare a blănii care variază de la galben la maro închis, mulţumită genei “agouti”. Dar dacă mama însărcinată este hrănită cu o dietă bogată în anumite vitamine şi aminoacizi care sunt bogaţi în grupuri metil, ea dă naştere unor pui de un maro mult mai închis.

Sensibilitatea înaltă a genei “agouti” la metilare este datorată unor “transpozoni” vecini; aceştia sunt secvenţe scurte de ADN care pot fi găsiţi distribuiţi în mod aleatoriu în cadrul genomului nostru. Atunci când gradul de metilare este redus, transpozonul pune în mişcare niveluri neobişnuite de agouti, care duc la apariţia unor şoareci galbeni. Creşterea artificială a gradului de metilare, pe de altă parte, dezactivează transpozonii, ducând la apariţia unor şoareci maro. În timp ce dieta bogată în metil produce o creştere modestă a gradului de metilare a ADN-ului în cadrul întregului genom, numai transpozonul de lângă agouti pare a fi hipersenzitiv la această creştere.

Deci pot manifestările din mediu să afecteze sistemele genetice într-un cadru mai natural? Noi cunoaştem faptul că condiţiile prezente în timpul sarcinii, incluzând aici dieta maternă, au consecinţe de lungă durată în ceea ce priveşte sănătatea urmaşilor până la vârsta adultă. De exemplu, oamenii ale căror mame au fost subnutrite în timpul sarcinii au mai multe şanse de a suferi de boli de inimă şi diabet atunci când devin adulţi. Mecanismele epigenetice ar putea juca un rol în acest caz, deşi dovezile dobândite până în prezent sunt neconcludente.

Unii consideră că efectele de acest tip sunt adaptive din punct de vedere evolutiv; metabolismul urmaşului este pregătit pentru o lume în care existenţa este una dificilă, iar caloriile în exces trebuie să fie depozitate. Desigur, dacă existenţa se dovedeşte a fi una uşoară, acest proces ar deveni unul contraproductiv.

Într-un exemplu frapant, puii de şobolan care sunt neglijaţi de mamele lor în cuib, la maturitate devin nişte adulţi timizi şi sperioşi. Există dovezi care arată faptul că acest lucru este obţinut prin metilarea ADN-ului în cazul unei gene responsabile de răspunsul la stres.

Se consideră că metilarea "dă mai încet” gena respectivă, ducând la o anxietate permanentă. Conform teoriei adaptabilităţii evolutive, acest proces pregăteşte şoarecii pentru un mediu dificil, crescându-le aversiunea faţă de riscuri.

Poate chiar şi mai controversat, un studiu a sugerat efecte profunde similare în cazul oamenilor. Această concluzie a fost obţinută datorită analizelor post-mortem ale victimelor suicidului care au fost abuzate în timpul copilăriei. Autorii au propus ideea că abuzul a crescut gradul de metilare a genei de răspuns la stres a oamenilor, ducând astfel la consecinţe adverse de-a lungul întregii vieţi. Totuşi, studiul a fost unul de mică anvergură şi efectele destul de slabe, aşadar este încă devreme pentru a trage concluzii certe.

Un fenomen omniprezent (2)

Textul de mai sus reprezintă traducerea articolului instant-expert-epigenetics, publicat de New Scientist. Scientia.ro este singura entitate responsabilă pentru eventuale erori de traducere, Reed Business Information Ltd şi New Scientist neasumându-şi nicio responsabilitate în această privinţă.
Traducere: Alexandru Huţupanu