ImunologieTermenul „imunologie” are o vechime de peste o sută de ani, prima apariţie fiind în Index Medicus în 1910. Imunologia este o ştiinţă relativ nouă, ce se ocupă cu studiul sistemului imun. Denumirea de imunologie provine din latinescul „immunitas”, ce semnifică scutire.

 

 

 

Scurt istoric

În anul 400 î.e.n., Tucidide, în lucrarea „Descrierea unei boli”, este primul care defineşte conceptul de imunitate la boală. Tucidide observă şi descrie cum anumiţi indivizi ce fuseseră bolnavi şi s-au vindecat pot să stea în preajma altor bolnavi fără să se reinfecteze. Deci, se poate trage concluzia că ideea de memorie imunologică exista din antichitate, doar lipsa mijloacelor tehnice i-a împiedicat pe aceştia să descopere secretele imunologiei.

În Evul mediu se cunoşteau cazurile unor oameni care au supravieţuit variolei şi puteau apoi să-i îngrijească pe ceilalţi bolnavi fără a se reinfecta. Inocularea voită a unui extract dintr-o pustulă de variolă se practica în Orientul mijlociu (procedeu de variolare), dar practica a devenit cunoscută atunci când soţia ambasadorului britanic, Lady Mary Wortley Montagu a dorit să aplice metoda pe proprii copii pentru a-i proteja de variolă şi a face metoda cunoscută şi în Europa.

Între anii 1721 şi 1722, prinţesa şi prinţul de Wales au dorit să îşi imunizeze şi ei proprii copii în faţa variolei. Dacă în primul caz nu se cunoaşte exact cum a fost aplicată procedura, în acest caz se ştie şi nu vă imaginaţi că a doua zi copiii prinţesei de Wales au fost injectaţi cu extracte de variolă. Prima dată a fost injectat un grup de deţinuţi. Metoda având rezultate pozitive, s-a trecut la testarea metodei pe un grup de orfani de vârstă apropiată copiilor prinţesei. Astfel, prinţul şi prinţesa de Wales au primit toate asigurările că metoda este sigură şi astfel s-a realizat primul trial clinic din istoria medicinei.

Tehnica a mai fost folosită intermitent de atunci, până în secolul XIX, când Edward Jenner introduce vaccinarea. Acest medic de ţară extrage puroi de la Sarah Nelmes, infectată cu virusul Vaccinia, varianta mutantă a virusului Cowpox ce şi-a pierdut virulenţa pentru om (virusurile Vaccinia, Cowpox şi Variola fac parte din aceeaşi familie, Poxviridae virusuri ADN). Extractul este inoculat unui băiat sănătos, James Phipps. După 6 săptămâni, doctorul injectează din nou băiatul, dar de data aceasta cu un extras de la o persoană ce suferea de variolă. Edward Jenner a observat că James Phipps, băiatul de 8 ani, nu a manifestat variola. A apărut prima dată noţiunea de vaccinare, dar doctorul Edward Jenner nu a putut explica sau să ofere o ipoteză despre evenimentul observat.

Prima explicaţie vine de la Pasteur şi teoria sa asupra etiologiei bolilor infecţioase. În 1880 demonstrează şi explică imunitatea dobândită în cazul unor infecţii. Succesul vaccinării antirabice cu extracte din măduva spinării a fost foarte important pentru dezvoltarea ideii că răspunsul imun poate fi declanşat şi de componente ale microorganismului care nu sunt vii.

Celulele sistemului imun recunosc bacteriile pătrunse în organism folosindu-se de antigene. Primul antigen izolat a fost în 1888 de către Roux şi Yersin. Acest antigen provenea de la toxina diferică, produsă de un bacil gram-pozitiv, Corynebacterium diphtheriae, un bacil strict uman. Imunitatea antidifterică este realizată de anticorpi antitoxină, descoperiţi la scurtă vreme de către Nuttal.

Una dintre cele mai importante personalităţi din istoria imunologiei este Paul Ehrlich, un medic preocupat de chimie. Cu ajutorul coloranţilor, Ehrlich descoperă bariera hemato-encefalică şi descrie afinitatea dintre substanţele chimice şi organele vii. Paul Ehrlich propune prima teorie acceptabilă despre funcţionarea sistemului imun: teoria catenelor laterale, apoi introduce termenul de receptor, descrie interacţiunea dintre toxina difterică şi antitoxina. Teoria catenelor laterale propusă de Ehrlich prezintă celulele sistemului imun ca fiind acoperite de o gamă foarte variată de receptori pentru antigen. După contactul cu un antigen celula este stimulată şi va elimina toţi receptorii, cu excepţia celui care a fost selectat de antigen. Astfel, Ehrlich a încercat să descrie funcţionarea sistemului imun şi producerea de anticorpi. Pentru toată activitatea sa primeşte un premiu Nobel în 1908.


Răspunsul imun

Organismul uman dispune de două tipuri de imunitate: imunitate înnăscută şi imunitate dobândită sau specifică.

Imunitatea înnăscută este naturală şi situată mult mai jos pe scara evoluţiei decât imunitatea specifică. Componentele imunităţii înnăscute sunt prezente încă de la naştere şi formează prima linie de apărare a organismului. Sistemul imun nespecific nu trebuie să fie stimulat anterior de un antigen pentru a răspunde şi este pregătit să acţioneze aproape împotriva oricărei particule ce ameninţă organismul.

V-aţi întrebat vreodată de ce când ne lovim la un deget avem tendinţa de a-l introduce în gură? Este un mijloc de apărare nespecific, un fel de reflex transmis de-a lungul generaţiilor, un răspuns al sistemului imun înnăscut deoarece saliva conţine substanţe bactericide (lizozim). Barierele anatomice şi fiziologice sunt prima linie împotriva infecţiilor. Prima barieră este pielea şi mucoasele ce protejează mediul intern de pătrunderea bacteriilor. Barierele fiziologice se referă la acţiunea unor structuri ale organismului, de exemplu mişcarea cililor în căile respiratorii. Împreună, cele două tipuri de bariere acţionează foarte eficient pentru protejarea organismului împotriva factorilor nocivi.

Pielea este prima barieră pentru toate vertebratele. Acest organ este foarte întins şi poate ajunge la greutatea de 5 kg la om. Dacă este intactă, reprezintă o suprafaţă dură pentru bacterii, dificil de penetrat deoarece este compusă din 3 straturi, epiderma fiind acoperită de celule moarte pline cu keratină. Epiderma nu are vase de sânge şi rata de regenerare este destul de ridicată. Glandele sebacee produc sebum, o secreţie uleioasă ce conferă pielii un pH uşor acid. Astfel, pielea are un rol foarte important în a asigura protecţia în faţa microbilor.

A doua linie de apărare, tot înnăscută, devine activă după ce antigenul pătrunde în organism. Pe lângă celulele şi moleculele ce vor distruge bacteria, aceasta trebuie să facă faţă unui mediu ostil: temperatură înaltă (febră), un ph acid în stomac, presiune crescută a oxigenului în interiorul alveolelor sau lizozim în lacrimi şi în salivă.

Imunitatea nespecifică nu ţine cont de tipul bacteriei (specificitatea antigenului) şi intră în acţiune într-un timp foarte scurt. Imunitatea înnăscută poate fi considerată ca fiind imunitatea speciei.

Imunitatea specifică acţionează diferit în funcţie de specificitatea antigenului. Una dintre componentele principale ale răspunsului imun specific este imunoglobulina sau anticorpii. Imunoglobulinele sunt anticorpi şi au fost descoperiţi în 1939, în timpul unor experimente, în serul iepurilor testaţi. La om s-au descoperit 5 tipuri de anticorpi. În funcţie de structura lor aceştia sunt: IgG, IgM, IgD, IgE şi IgA. Pe lângă aceste 5 clase majore au fost identificate câteva subclase: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4, iar pentru IgA au fost descoperite două subtipuri: IgA1 şi IgA2.

Anticorpul, în general, are forma literei Y. Baza este fixată de o celulă (plasmocit) sau circulă liber prin sânge, iar cele două braţe formează o cupă. În interiorul cupei se va potrivi un antigen, astfel încât acesta va fi recunoscut şi, posibil, fagocitat ulterior.

Procesul este un pic mai complicat pentru a realiza internalizarea unui antigen de către un neutrofil sau macrofag. După ce antigenul nimereşte în cupa ce i se potriveşte, nu va fi fagocitat. Interacţiunea dintre „coada” unui anticorp şi un macrofag este foarte slabă, dar interacţiunea dintre mai mulţi anticorpi stimulaţi şi un macrofag va produce mai mult ca sigur fagocitarea antigenului. Acest proces de ataşare a anticorpilor în jurul unui antigen poartă numele de opsonizare.



Celulele cele mai importante ce fac parte din  răspunsul imun specific sunt limfocitele. Limfocitele T se diferenţiază în timus pe tot parcursul vieţii unui individ, deşi timusul involuează odată cu pubertatea. Limfocitele se dezvoltă în măduva osoasă şi în timus, acestea fiind organe limfoide primare la nivelul cărora este desăvârşită formarea limfocitelor până la stadiul în care acestea sunt mature şi funcţionale, adică prezintă pe suprafaţa lor receptori pentru antigeni compleţi şi formaţi corect. O sa vedem şi de ce este atât de necesară formarea corectă a receptorilor.

După formare, limfocitele T intră într-un proces de selecţie din care doar o parte din ele vor supravieţui. Vor fi înlăturate limfocitele care prezintă receptori nefuncţionali, adică nu sunt capabile să facă distincţia dintre organism şi particule străine sau răspund cu o intensitate prea mare la contactul cu un antigen.

Dar să prezentăm modul prin care un limfocit poate distinge între o hematie sau o proteină de albumină şi o bacterie. Toate particulele ce aparţin organismului prezintă pe suprafaţa lor o serie de molecule, denumite complex major de histocompatibilitate sau MHC. Iniţial s-a crezut că MHC devine activ doar în cauza transplanturilor de ţesuturi şi organe, apoi s-a descoperit rolul mult mai amplu al MHC. Funcţia moleculelor MHC este de a lega fragmente de proteine derivate din patogeni şi de a le prezenta la suprafaţă pentru a fi distruse de către un limfocit T. În urma acestui proces de prezentare celulele infectate viral sunt distruse, bacteriile sunt fagocitate, iar limfocitele B încep producţia de anticorpi.

Recunoşterea antigenului de către sistemul imun ţine cont de MHC, pentru această descoperire George Snell primind premiul Nobel în 1980. Există mai multe tipuri de MHC, fiecare distribuit pe anumite celule din organism: MHC I este cel mai răspândit, fiind prezent pe aproape toate celulele organismului cu excepţia plachetelor sanguine. Nu se găseşte în cornee, pe regiunea exocrină a pancreasului, pe neuronii din SNC, iar în organele endocrine expresia este destul de scăzută. MHC II este întâlnit pe celulele sistemului imun, limfocite, macrofage. Pe alte celulele MHC II poate apărea dacă celula este stimulată corect.

Pentru a înţelege rolul MHC-ului putem să ne imaginăm mediul intern şi un limfocit T „flămând” ce pluteşte purtat de curenţii sanguini. La un moment dat întâlneşte o hematie ce aparţine corpului şi conţine molecule de MHC pe suprafaţă. Vă amintiţi că limfocitul T, până să devină funcţional şi matur, suferă un proces de selecţie. Ei bine, în acel proces de selecţie învaţă cum trebuie să răspundă atunci când întâlneşte molecule MHC ce aparţin organismului. Rezultatul întâlnirii dintre hematie şi limfocitul T nu produce nimic, hematia îşi continuă drumul, iar limfocitul T la fel. Apoi, limfocitul T întâlneşte o celulă infectată viral ale cărei molecule MHC diferă de ce ştie el că aparţine organismului. Limfocitul T începe să reacţioneze şi, printr-o serie de evenimente, acea celulă va fi distrusă. Aşadar, recunoaşterea antigenelor este dependentă de moleculele MHC.

Există o serie întreagă de afecţiuni puse pe seama proastei funcţionări a MHC. Aceste boli sunt autoimune (organismul nu mai recunoşte părţi din el ca fiind proprii), infecţii virale sau afecţiuni neurologice. Artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă sunt doar două dintre afecţiunile corelate cu deficienţe de funcţionare a MHC-ului.


Răspunsul imun este afectat

Răspunsul imun combate efectele nocive ale factorilor de mediu. Uneori, însuşi răspunsul imun poate provoca boala, fiind prea slab, excesiv de puternic sau acţionează eronat.

Răspunsul imun inadecvat sau ineficient poate fi denumit imunodeficienţă. Sistemul imun are rolul de a ne proteja, dar poate fi afectat şi nu va mai reacţiona la contactul cu particulele străine. Există două tipuri de imunodeficienţe: primară (congenitală) şi dobândită.

Imunodeficienţa primară este foarte rară deoarece fătul nu este viabil şi este expulzat. Totuşi, când supravieţuieşte apar deficienţe ale anticorpilor sau ale celulelor sistemului imun. Clinic, răspunsul imun inadecvat se manifestă prin infecţii cu microorganisme neobişnuite (Pneumocystis carini), localizări rare ale infecţiilor (osteomelite) şi infecţii cronice. Tratamentul standard pentru aceşti indivizi este terapia cu antibiotice.

Imunodeficienţa dobândită este mult mai frecventă şi ţine de mai mulţi factori.
-    Alimentaţia nesănătoasă fără proteine, vitamine sau săruri minerale este principala cauză de producere a imunodeficienţelor dobândite. Tratamentul vizează doar schimbarea stilului alimentar.
-    Pierderea componentelor sistemului imun: anticorpii se pierd prin urină sau pierderea limfocitelor prin intestin (prima pierdere se produce în sindrom nefrotic, iar pierderea limfocitelor în limfangiectazie intestinală).
-    Tumorile maligne pot slăbi şi afecta răspunsul imun.
-    Medicamente citotoxice sau radiaţiile sunt folosite ca terapie în unele afecţiuni, dar afectează şi răspunsul imun.
-    Infecţiile virale

O afecţiune particulară este sindromul de imunodeficienţă dobândită sau, după cum mai este cunoscut, SIDA. Infecţiile cu virusul HIV 1 sau HIV 2 (un retrovirus înrudit ce produce o boală mai uşoară) duc în final la SIDA. HIV se transmite prin contact sexual, transfuzii de sânge, folosirea la comun a acelor în grupurile de drogaţi sau de la mama infectată la făt. Virusul HIV are o afinitate crescută pentru limfocitele T, pe care le reprogramează genetic pentru replicare virală. Numărul limfocitelor scade odată cu progresia bolii. Acest lucru se manifestă clinic prin infecţii acute sau limfadenopatie generalizată (replicarea virusului are loc şi în ganglionii limfatici). Stadiul final al infecţiei virale este SIDA. În timpul progresiei bolii simptomele variază, dar în stadiul final devin comune şi caracteristice: infecţii cu bacterii oportuniste, paraziţi, micete şi virusuri (pneumocystis carini, micobacterium tuberculosis, toxoplasma gondi, aspergillus, candida sunt doar câteva dintre microorganismele ce vor invada un individ ajuns la stadiul de SIDA).

Răspunsul imun excesiv poate cauza reacţii de hipersensibilizare. Deşi rolul sistemului imun este de a proteja organismul de agenţii nocivi, uneori răspunsul imun poate fi amplificat astfel încât rezultatul va fi în defavoarea organismului. Au fost descrise 4 reacţii de hipersensibilizare: tipul I - mediat de IgE cu eliberare de histamine, ce poate produce anfilaxie locală sau sistemică, tipul II - mediat de anticorpii legaţi de celule ce activează sistemul complement sau produc citotoxicitate celulară. Tipul III este mediat de complexe imune anticorp – antigen. Acestea produc alterări în ţesuturile în care se vor localiza. Tipul IV este mediat de limfocitele T şi determină citotoxicitate celulară.

Reacţia de tip I este o reacţie de hipersensibilizare imediată; răspunsul imun excesiv se poate manifesta în câteva minute de la expunerea la un antigen (venin de albină, polen). Antigenul se leagă de anticorpii IgE şi stimulează mastocitele şi eozinofilele. E necesar să menţionăm că organismul trebuie să fie expus anterior la antigen, adică reacţia nu apare la prima înţepătură de albină, ci la a doua. Mastocitele activate se degranulează brusc şi în număr mare, rezultând o cantitate mare de histamină. Acest lucru determină creşterea permeabilităţii vasculare, se produc edeme şi chiar decesul victimei prin blocarea glotei şi bronhoconstricţie. 

Reacţia de tip II este o reacţie de citotoxicitate mediată de anticorpi, în care anticorpii reacţionează cu o suprafaţă celulară rezultând distrucţia celulei ţintă. În aceste reacţii sunt implicaţi anticorpii de tip IgG şi IgM, producând pe diferite căi distrugerea membranei celulare. Un exemplu de reacţie de tip II este întâlnit în transfuzii de sânge (în cazul incompatibilităţii grupei) sau în anemia hemolitică a nou-născutului (mama are Rh+, iar fătul Rh-).

Reacţia de tip III este o boală a complexelor imune antigen-anticorp (Ag-Ac). Aceste complexe sunt îndepărtate în mod normal de către fagocite, dar uneori se pot acumula în diferite ţesuturi ceea ce produce activarea complementului şi leziuni la locul acumulării. Boala complexelor imune are implicaţii în tot organismul, ceea ce înseamnă că acele complexe sunt depozitate în mai multe ţesuturi: rinichi, vase de sânge, piele, articulaţii. Un exemplu de reacţie de tip III este boala serului produsă de injecţii intravasculare repetate cu ser animal.

Reacţia de tip IV este mediată celular de către limfocitele de tip T. Aceste reacţii nu necesită prezenţa anticorpilor şi apar cu întârziere, de la 24 de ore la 2 săptămâni. Caracteristic acestor reacţii este recrutarea şi activarea unui număr mare de limfocite T ce vor produce o reacţie inflamatorie amplificată.

Răspunsul imun necorespunzător sau eronat se manifestă prin bolile autoimune. Organismul nu mai este capabil să recunoască propriile structuri (self) şi se produce un răspuns imun la propriile componente ale corpului. În organism există antigene proprii pe care celulele sistemului imun le cunoaşte şi le tolerează (prin selecţia limfocitelor).

În cele mai multe cazuri organismul declanşează răspunsul imun împotriva unui organ sau împotriva unei componente ce se găseşte în mai multe organe.

Tabel cu boli autoimune specifice organelor
Organ Afecţiunea Auto Ac asociaţi Semne şi simptome
Piele Vitiligo Depigmentare locală
Tiroidă Boala Graves Ac ce stimulează tiroida Hipertiroidism
Tiroidă Boala Hashimoto Ac anti-tiroidă Hipotiroidism
Suprarenală Boala Addison Ac anti-adrenalieni Hipoadrenocorticism
Stomac Gastrită tip A

Ac anti celule parietale

şi anti factor intrinsec Castle

Anemie pernicioasă

(deficit de vit. B12)

Insule pancreatice Diabet zaharat de tip I Ac anti celule insulare B (beta)

Diabet zaharat de tip I

produs prin citotoxicitate celulară

Muşchi scheletic Miastenia Gravis Ac la acetilcolină Oboseală musculară



Răspunsul imun în rejecţia de organ

Transplantul de organe este indicat în cazul unor afecţiuni incurabile ale rinichilor, ficatului, inimii, pulmonului sau măduvei osoase. Sistemul imun nu ştie că transplantul este în folosul organismului şi activează răspunsul imun, ceea ce duce la distrucţia şi pierderea organului transplantat sau, cu alte cuvinte, rejecţia transplantului. Pentru o mai bună toleranţă, Ag-le donatorului trebuie să se asemene cu Ag-le primitorului.

Primul pas constă în identificarea grupei de sânge, nu doar a sistemului ABO şi Rh, ci şi a celorlalte grupe de sânge, deoarece vasele de sânge sunt ţinta preferată a sistemului imun din partea gazdei.

Grefele de piele de la acelaşi individ (autogrefele) sunt rapid vascularizate şi primite în noul loc. Nu la fel sunt primite şi grefele de la un individ la altul sau de la o specie la alta (de la porc la om). Acestea fiind străine de organism, deşi benefice, sunt tratate ca orice bacterie. Intensitatea respingerii unei grefe depinde foarte mult de diferenţele dintre moleculele de MHC (diferenţe determinate genetic) dintre gazdă şi primitor.

Transplantul între membrii familiei, în special între gemenii identici din punct de vedere genetic este cel mai bine tolerat (cu excepţia autogrefelor). Totuşi, chiar dacă cei doi indivizi nu sunt gemeni, dar sunt rude, şansele de reuşită ale transplantului cresc deoarece diferenţele între moleculele MHC sunt mai mici. În cazul incompatibilităţii totale dintre un donator şi gazdă, există o serie de medicamente ce pot produce imunosupresia. Ciclosporina A este o substanţă ce poate inhiba răspunsul imun, dar dezavantajul principal este că inhibă fără discriminare sistemul imun, astfel încât organismul nu reacţionează nici la transplant, nici la bacterii sau alte infecţii.

Imunologia este o ştiinţă cu o istorie destul de recentă. Cele mai mari progrese s-au realizat după perfecţionarea mijloacelor de cercetare din a doua jumătate a secolului XX, dar cele mai multe descoperiri şi cunoştinţe adunate până astăzi sunt despre sistemul imun al şoarecilor, nu al oamenilor, din motive evidente.



Bibliografie
Kuby Immunology,   T. Kindt,  R. Goldsby,  B. Osborne 
Morfopatologie generală şi specială,  D. Butcovan