CromozomiTelomerii au fost corelaţi cu prezenţa a numeroase boli de-a lungul anilor, dar care este mecanismul exact prin intermediul căruia scurtarea telomerilor conduce la apariţia unor boli este un  subiect care continuă să fie dezbătut. Mai multe detalii, în continuare.

 

 

 

 

De asemenea, este subiect de dezbatere şi modul prin care medicamentul poate preveni eroziunea telomerilor .

Capetele cromozomilor liniari au fost subiectul unor studii ştiinţifice serioase şi au atras după sine acordarea unor premii Nobel de la începutul secolului XX până în prezent. Aceste capete care poartă denumirea de telomeri servesc pentru a proteja ADN-ul de codificare al genomului. Când telomerii unei celule ajung să se scurteze până la lungimi critice celula suferă un proces de îmbătrânire celulară. Astfel, telomerii dictează durata de viaţă a unei celule, exceptând  cazurile lucrurile nu decurg bine. Activitatea ultimelor decenii a relevat existenţa unui mecanism activ, deşi limitat, care ajută la repararea enzimatică normală consecutivă pierderii telomerilor în anumite celule proliferative. Cu toate acestea, alungirea telomerilor în celulele canceroase conferă o capacitate proliferativă anormală.

În afară de cancer, telomerii s-au dovedit a fi implicaţi în declanşarea a numeroase alte boli, inclusiv în disfuncţii hepatice şi anemie aplastică, o afecţiune în care măduva osoasă nu produce o cantitate suficientă de celule sangvine noi. Repararea inadecvată a telomerilor şi degradarea accelerată a acestora pot fi cauze moleculare ale acestor boli şi acţionarea asupra acestor procese poate duce la dezvoltarea de noi terapii.

 

 

Capetele cromozomilor

Telomerii sunt compuşi formaţi din secvenţe repetitive hexamerice de nucleotide (hexamerul TTAGGG la oameni), care sunt repetate de sute de mii de ori la fiecare extremitate a fiecărui cromozom. ADN-ul telomeric este acoperit de un grup de proteine denumite colectiv proteine shelterin a cărui rol constă în protejarea structurii telomerilor. Deoarece ADN-ul poate fi sintetizat într-o singură direcţie, primerii ARN de la capetele cromozomilor nu pot fi completaţi  şi astfel o cantitate mică de ADN se pierde cu fiecare diviziune celulară, o pierdere care apare la nivelul telomerilor. Pe parcursul perioadei normale de îmbătrânire a unui animal sau în culturi de celule, celulele se divid şi telomerii se scurtează. Deoarece secvenţele telomerice nu conţin gene, nu există informaţie genetică importantă care să fie supusă degradării în timpul replicării ADN-ului. Când telomerii se scurtează în mod critic, celula devine senescentă, încetează să se mai dividă sau suferă apoptoză, moare.

Repararea necorespunzătoare a telomerilor şi rata accelerată de deteriorare a telomerilor poate reprezenta o cauză moleculară a bolii şi  aceste procese ar putea reprezenta o ţintă terapeutică potentă  pentru dezvoltarea de noi terapii.

Deteriorarea telomerilor clarifică "limita Hayflick" (fenomen cunoscut şi sub numele de senescenţă replicativă), numărul maxim de diviziuni celulare pe care o celulă  este capabilă să le suporte în culturile de ţesuturi înainte de oprirea diviziunii celulare. Lungimea telomerilor este prin urmare un fel de "ceas mitotic", o metodă de apreciere a evoluţiei unei celule proliferative. În condiţiile în care proliferarea celulelor continuă în ciuda scurtării critice a telomerilor (de obicei aproximativ repetarea unor sute de hexanucleotide), funcţia de protecţie a telomerilor este compromisă. Informaţia genetică subtelomerică poate fi pierdută şi mai important, are loc recombinarea între cromozomi, ceea ce duce la instabilitate cromozomială, aneuploidie şi la transformarea posibilă într-un fenotip cancerigen.

Unele celule proliferative pot alungi telomerii enzimatic prin complexul telomerazic. Telomeraza (TERT) este o reverstranscriptază care conţine o mică moleculă de ARN (hTERC-human telomerase RNA component), ce serveşte drept matriţă complementară secvenţei telomerului. În acest fel, telomeraza contrabalansează efectele diviziunii celulare şi ale ″îmbătrânirii" materialului genetic celulară prevenind senescenţa, apoptoza şi instabilitatea genetică. Repararea telomerilor dependentă de telomerază se produce în mod natural în anumite celule cum ar fi celulele stem embrionare şi adulte şi unele celule ale sistemului imunitar, celule care se divid regulat pentru a susţine dezvoltarea, pentru a menţine ţesuturile şi respectiv pentru a combate infecţiile.

Protejarea telomerilor este de asemenea posibilă cu ajutorul altor mecanisme cum ar fi calea alternativă (ALT), care foloseşte recombinarea între cromozomi pentru a menţine lungimea telomerilor. În ALT telomerii nu sunt din nou alungiţi, ci mai degrabă transferaţi de la un cromozom la altul, conducând la formarea unor celule fiice ale căror cromozomi au telomerii mai scurţi şi a unor celule care au telomerii mai lungi. Cu toate acestea, detaliile componentelor ALT şi cele legate de reglare nu sunt pe deplin înţelese.


Cronologia telomerilor

În 1930 Hermann Muller şi Barbara McClintock au remarcat faptul că fragmentele de cromozomi au manifestat o tendinţă de a fuziona cu alte fragmente în timp ce cromozomii normali au fost stabili. Pentru a explica această diferenţă cei doi  au specificat caracteristicile "capetelor naturale". Muller a denumit aceste capete "telomeri".

Aproape 40 de ani mai târziu, din motive teoretice Alexey Olovnikov  şi James Watson, bazându-se pe experimente realizate pe bacteriofagi a recunoscut existenţa unei probleme fundamentale în ceea ce priveşte mecanismul de replicare al ADN-ului în cadrul căruia o cantitate mică de informaţie genetică se pierde cu fiecare diviziune celulară. La sfârşitul anilor 1970, Elizabeth Blackburn şi Joseph Gall au descoperit structura telomerilor, secvenţe de nucleotide extrem de repetitive la protozoarul Tetrahymena. În 1982, Blackburn şi Jack Szostak au elucidat mecnismul prin care telomerii din drojdia de bere ar putea servi drept tampon pentru codificarea ADN-ului în timpul replicării şi a postulat existenţa unei enzime care ar putea reconstrui telomerii, o enzimă descoperită de Blackburn şi Carol Greider la specia Tetrahymena 3 ani mai târziu. Până în 1988 secvenţa telomerilor umani era deja cunoscută şi cercetătorii au început investigarea activă a  rolului său în etiologia îmbătrânirii şi a cancerului. Lucrările ulterioare au arătat că la nivelul anumitor celule proliferative telomerii sunt reparaţi în mod activ. În semn de recunoaştere a efortului depus pentru a studia telomerii, cercetătorilor  Blackburn, Greider şi Szostak le-a fost acordat Premiul Nobel pentru Medicină în 2009.


Scurtarea telomerilor şi cancerul

Consecinţa scurtării semnificative a telomerilor în cele mai multe celule este fie moartea acestora, fie declanşarea procesului  de senescenţă la acest nivel. În cazul celor câtorva celule care supravieţuiesc, probabil datorită monitorizării inadecvate de către p53 şi a asocierii afectării protecţiei ADN-ului împotriva deteriorării, repararea telomerilor se pare că ar fi supusă unor presiuni puternic selective. Într-adevăr, în cele mai multe boli maligne, suprastimularea genei telomerazei sau activarea căii ALT sunt considerate necesare pentru generarea ″nemuririi celulare″. Telomerazei este atât de frecvent crescută în tumori şi la nivelul liniilor de celule cancerigene încât poate fi considerată un obiectiv terapeutic potrivit. În prezent, există mai multe studii clinice care utilizează inhibitori ai telomerazei pentru a trata o varietate de tipuri de cancer, dar rezultatele nu au fost încă raportate. Scurtarea telomerilor ar genera de asemenea echivalentul unei "fenotip mutator" prin creşterea aberaţiilor cromozomiale spontane (de la anomalii numerice la schimbări structurale) pentru ar creşte prin urmare gama de celule aberante asupra cărora ar putea acţiona selecţia.

 

Telomer



Există multe surse de dovezi care sugerează că deteriorarea telomerilor este asociată cu cancerul şi că probabil se numără printre factorii etiologici ai acestuia. Pacienţii cu diskeratoză congenitală, o afecţiune congenitală rară manifestată prin insuficienţă medulară caracterizată prin disfuncţie telomerazică, prezintă un risc de 1000 de ori mai crescut  de a face cancer lingual şi un risc de aproximativ 100 de ori mai mare de a dezvolta leucemie mieloidă acută.  În anemia aplastică, pacienţii cu telomerii cei mai scurţi (fără mutaţii) prezintă un risc de 4 - 5 ori mai mare ca boala lor să evolueze spre transformare malignă ducând la apariţia unei mielodisplazii şi leucemii. Telomerii fără capetele cromozomilor şi aneuploidia pot fi evidente în cultura măduvei osoase înainte de progresia leucemiei. În plus, unii pacienţi care au  leucemie acută mieloidă, fără a avea o insuficienţă a măduvei osoase au moştenit mutaţii la nivelul genei  TERT şi TERC.

În mod similar, prezenţa unui număr scăzut de telomere în leucocite prezic dezvoltarea cancerului la pacienţii cu esofagită Barrett, o afecţiune în care mucoasa esofagului este afectată de acidul din stomac sau la cei care suferă de colită ulcerativă, un tip de boală inflamatorie intestinală. În aceste boli, mecanismul este mai puţin clar. Leucocitele care au un număr scăzut de telomere pot să reflecte lungimea telomerilor de la nivelul organului afectat. Alternativ, ele pot fi un biomarker al expunerii la specii reactive de oxigen produse ca urmare a unui proces inflamator cronic, care pot atât să cauzeze deteriorarea telomerilor cât şi să ducă  la apariţia cancerului. Dovezi care să susţină cea din urmă ipoteză provin de la observaţia că celulele cultivate în  camere de aer au telomeri excesiv de scurtaţi în comparaţie cu celulele cultivate în condiţii de oxigen scăzut.

Mai generalizat, analizele ample care vizează genomul au identificat polimorfisme unice la nivelul nucleotidelor în TERT  ca fiind un factor de risc pentru multe forme de cancer. În cadrul unui studiu recent, telomerele cu număr scăzut de leucocite au fost asociate cu un risc crescut al apariţiei tuturor formelor de cancer şi cu risc de deces cauzat de cancer într-o populaţie mare care a fost urmărită timp de peste un deceniu. Ocazional, deteriorarea telomerilor a fost asociată cu procesul de îmbătrânire, ea însăşi fiind un factor major de risc pentru cancer. În plus, tumorile maligne secundare apar de multe ori consecutiv chimioterapiei şi radiaţiilor, cunoscut fiind faptul că acestea determină afectare medulară şi scurtarea telomerilor. Mai multe date directe provin de la experimentele efectuate pe animale. Folosind o tehnică care implică inactivarea unei singure gene (gena ţintă) la un şoarece de laborator prin înlocuirea acesteia cu o porţiune de ADN artificial (tehnica şoarecelui knock-out″), s-a remarcat faptul că animalele care au prezentat o activitate redusă a telomerazei combinată cu supravegherea scăzută a deteriorării ADN-ului de către p53 au dezvoltat o varietate de tipuri de cancere epidermice necaracteristice pentru rozătoare, dar tipice la om.


Telomerii şi cancerul

Atunci când lungimea telomerilor atinge o valoare critică, cele mai multe celule fie încetează să se dividă, fie  mor. Cu toate acestea, în multe tipuri de cancer telomeraza este suprastimulată sau este activată Calea Alternativă  de Elongare a Telomerilor (AET), conducând la alungirea anormală a telomerilor şi la creşterea proliferativă a acestora. Datorită acestei conexiuni dintre telomere şi cancer, cercetătorii investighează în mod activ activ telomerazele (TERT), ca o posibilă ţintă terapeutică pentru cancer, mai multe studii clinice aflându-se în curs de desfăşurare.

Dovezi ale legăturii dintre telomere şi cancer:
• Cu ajutorul analizelor genomice extensive au fost identificate nucleotide polimorfice unice la nivelul genei TERT care sunt incriminate ca factori de risc în multe forme de cancer.
• Unii pacienţi cu leucemie mieloidă acută au moştenit de mutaţii ale genelor TERT şi TERC, modelul de  ARN utilizat pentru a prelungii telomerii.
• Telomerii cu un număr scăzut de leucocite au fost asociaţi cu un risc crescut de cancer şi deces survenit ca o consecinţă a cancerului.
• Prezenţa telomerilor scurtaţi şi a aneuploidiei în culturile de măduvă osoasă poate preceda cu ani de zile progresia leucemiei.
• În rândul  pacienţilor cu anemie aplastică, a căror măduva osoasă nu produce suficiente celule sanguine noi, cei cu telomerii cei mai scurţi au un risc de  4 - 5 ori mai mare ca boala lor să se  transforme malign, ducând la apariţia mielodisplaziei şi leucemiei.
• Pacienţii cu diskeratoză congenitală, o insuficienţă moştenită a măduvei osoase caracterizată prin disfuncţii ale telomerazei, au un risc de 1000 de ori mai mare de a dezvolta un cancer al limbii şi de 100 de ori mai crescut de a dezvolta leucemie mieloidă acută.
• ″Şoareci knock-out″ cu o activitate redusă a telomerazei combinată cu un control diminuat al deteriorării ADN-ului prin intermediul  p53 au dezvolta o varietate de tipuri de cancer epidermic.


Alte boli telomerice

În afară de cancer, au mai existat şi alte boli care au fost legate de telomeri. Celulele stem hematopoietice exprimă telomeraze ca  răspuns la necesarul zilnic enorm de globule roşii, globule albe şi trombocite. Astfel, în timp ce supraexpresia telomerazei în alte ţesuturi poate provoca apariţia unei tumori maligne, repararea defectuoasă a telomerilor în celulele stem din sânge poate duce de asemenea la apariţia unor boli grave cauzate de lipsa celulelor stem.

O astfel de "boală a telomerilor" este diskeratoza congenitală, o afecţiune congenitală  X-linkată a măduvei osoase caracterizată prin simptome cum ar fi distrofie unghială, hiperpigmentare cutanată reticulară, leucoplachie premalignă a mucoasei bucale şi anemie aplastică. Boala debutează de obicei în prima decadă a vieţii. Poate coexista de asemenea afectare hepatică şi pulmonară aşa cum se remarcă adesea în urma unui transplant de celule stem hematopoetice efectuat pentru a corecta această boală a măduvei osoase. Motivele afectării hepatice şi a implicării pulmonare nu sunt clare, dar chimioterapia utilizată pentru transplant condiţionat şi noile celule inflamatorii din măduva osoasă transplantată pot accelera afectarea acestor organe.

Pacienţii care suferă de diskeratoză congenitală moştenesc o mutaţie a unei gene numită DKC1, identificată de către Inderjeet Dokal de la Spitalul Hammersmith din Londra, care a efectuat studii de linkaj a unor pedigreeuri importante. DKC1 codifică diskerina, o proteină care se leagă de componenta ARN a complexului telomerazic şi se stabilizează. Ulterior, a fost constatată de asemenea prezenţa unor mutaţii heterozigote ale genei TER la unele familii cu diskeratoză congenitală. Fenotipul strict al diskeratozei congenitale X-linkate se datorează probabil pierderii funcţionalităţii genei DKC1 şi funcţiei semnificativ reduse a telomerazei, ceea ce duce la defecte de reparare a telomerilor şi la deteriorarea accelerată a telomerilor, cauzând moartea celulelor şi insuficienţă de organ.

Întrucât diskeratoza congenitală cauzată de mutaţii ale genei DKC1 debutează de obicei în timpul copilăriei, mutaţiile genei TERC şi cele ale componentei enzimatice codificate de TERT par să aibă un impact ulterior în timpul vieţii. Primele mutaţii TERT întâlnite la om au fost depistate în rândul pacienţilor adulţi cu anemie aplastică dobândită, care nu aveau anomalii fizice şi nu prezentau în antecedentele heredo-colaterale  afecţiuni legate de telomere. Penetranţa fenotipurilor mutaţiilor TERT şi TERC este foarte variabilă între şi în cadrul familiilor, după cum reflectă severitatea, momentul debutului şi organele implicate. În ceea ce priveşte pedigreeurile, membrii care au mutaţii identice pot avea manifestări clinice minime sau pot să nu aibă manifestări clinice deloc, să dezvolte anemie aplastică mai târziu în cursul vieţii sau să dezvolte fibroză pulmonară (cicatrizarea plămânilor) sau ciroză hepatică (cicatrici la nivelul ţesutului hepatic). În rândul membrilor unei familii pot fi afectate diferite sisteme de organ în diferite momente şi ocazional pacienţii pot prezenta afectare medulară, pulmonară şi hepatică. Mecanismul incriminat în repararea defectuoasă a telomerilor care duce la apariţia unor astfel de boli nu este pe deplin înţeles.

Chiar şi având în vedere incertitudinile care rămân, asocierea mutaţiilor telomerazei cu boala în astfel de sisteme de organ complet diferite are consecinţe practice importante atât pentru pacienţi cât şi pentru medicii care îi tratează. În cadrul antecedentelor heredo-colaterale, prezenţa unor anomalii chiar uşoare ale numărului de celule sanguine, a fibrozei pulmonare şi a cirozei hepatică, precum şi a leucemiei mieloide acute sunt indicii importante pentru diagnosticul de telomeropatie. Implicarea mai multor subspecialtăţi medicale poate crea confuzie. Unii pacienţi chiar şi-au  stabilit diagnosticul ghidându-se după propriile lor căutări pe Internet. Lungimea telomerilor din leucocite poate fi măsurată comercial şi este un marker fidel al acestor boli atunci când este drastic redusă. Secvenţierea TERT şi TERC poate fi de asemenea o metodă de diagnostic. Constatarea adecvată a unui deficit telomerazic are consecinţe pentru prognostic, tratament şi consiliere genetică. Dar în timp ce diagnosticul telomeropatiilor poate fi unul simplu,  posibilitatea apariţiei complicaţiilor nu este exclusă. Unele familii nu posedă mutaţii tipice cunoscute şi lungimea telomerilor poate fi normală chiar şi în prezenţa  unor substituţii etiologice de nucleotide. În plus, prezenţa unor mutaţii rare la nivelul genelor care codează proteine shelterin cu rol protector asupra structurii telomerilor poate produce diskeratoză severă, dar nu poate modifica capacitatea de a repara a telomerazei. În unele cazuri pot fi responsabile şi regiunile  reglatoare ale genelor a căror screening nu se realizează în mod curent.


Telomerii şi procesul îmbătrânirii

Telomerii se scurtează pe măsură ce îmbătrânim. Prin analogie cu ceasul mitotic celular, telomerii au fost acceptaţi ca markeri ai "vârstei genetice" şi lungimea telomerilor a fost promovată ca un predictor simplu al longevităţii. Analizele care implică lungimea telomerilor au fost cuplate cu recomandări pentru modificarea stilului de viaţă şi cu terapia medicamentoasă, nici una dintre acestea nefiind bazate pe studii clinice adecvate. Argumentele simple, dar atrăgătoare legate de telomeri şi procesul îmbătrânirii sunt în prezent controversate, probabil simpliste şi potenţial dăunătoare. Lungimea telomerilor reflectă într-adevăr modificările proliferative ale celulei care au avut loc în antecedente şi tendinţa de a suferi apoptoză, îmbătrânire şi transformare în viitor. Procesul de îmbătrânire celulară cu toate acestea, nu este echivalent cu îmbătrânirea organului sau a organismului.

Există mai multe aspecte de luat în considerare în ceea ce priveşte biologia telomerilor şi procesul îmbătrânirii. În primul rând, din punct de vedere fiziologic există o interferenţă între cea mai scurtă lungime a telomerilor întâlnită la copii mici şi telomerii cei mai lungi telomere a căror prezenţă este remarcată la  oamenii în vârstă. Scurtarea telomerilor are loc în majoritatea cazurilor precoce în cursul vieţii în asociere cu creşterea şi atunci când evoluţia bolii în general este lentă. Diskeratoza congenitală, un sindromul paradigmatic telomeric nu este deloc tipic pentru progerie (o boală foarte rară care constă în accelerarea peste măsură a unor simptome ale bătrâneții cunoscută şi ca sindromul Hutchinson-Gilford Progeria), sindroame moştenite în care pacienţii care par bătrâni şi suferă de boli specifice vârstelor avansate cum ar fi apariţia prematură a aterosclerozei sau demenţa. Mai mult, deteriorarea organelor din diskeratoza congenitala nu este foarte similară cu îmbătrânirea normală a măduvei, plămânilor şi ficatului. Măduva devine uşor hipocelulară la persoanele mai în vârstă, dar numărului de celule stem ar putea creşte de fapt şi numărul de celule sanguine rămâne stabil.  În mod normal nici ficatul, nici plămânii nu se fibrozează pe măsură ce înaintăm în vârsta aşa cum se întâmplă adesea la pacienţii cu diskeratoză congenitală. Deşi la adulţi prezenţa leucocitelor cu telomeri  relativ puţini a fost asociată cu evenimentele cardiovasculare, o comorbiditate frecvent întâlnită  în rândul populaţiei cu vârste avansate, corelaţiile clinice nu au fost consecvente şi pot fi legate de expunerea globală la specii reactive de oxigen.

Studiile efectuate pe om au încercat să asocieze lungimea telomerilor cu durata de viaţă a acestora. În studiul iniţial provocator de la Universitatea din Utah în 2003, persoanele în vârstă de aproximativ 60 de ani care au avut telomerii cei mai lungi au trăit mai mult în comparaţie  subiecţii care au avut telomerii cei mai scurţi, dar principala cauză de deces în rândul ultimului grup a fost în mod inexplicabil bolile infecţioase. Persoanele cu telomere mai scurte nu au prezentat o rată  mai mare de deces datorat cancerului. Mai mult, aceste constatări nu au fost confirmate în cadrul altor studii care au inclus subiecţi mai vârstnici.. În cadrul altui studiu care a evaluat o populaţie diferită, lungimea telomerilor nu a avut nici un rol în prezicerea supravieţuirii, dar în mod  interesant aceasta s-a corelat cu  numărul de ani de viaţă sănătoasă. Într-un studiu danez care a inclus subiecţi  cu vârste cuprinse între 73 şi 101 de ani, telomerii s-au corelat cu speranţa de viaţă în cadrul unei analize univariată simplă, dar numai înainte ca cercetătorii să efectueze corecţia pentru vârstă, sugerând că s-a ajuns la această corelaţie pur şi simplu deoarece subiecţii mai tineri au avut telomerii mai lungi. Un studiu olandez care a înrolat bărbaţi în vârstă de 78 de ani a relevat că deşi lungimea telomerilor a scăzut cu vârsta, nu au reuşit să o coreleze cu mortalitatea. Aceste discrepanţe pot avea mai multe cauze. În unele studii, este posibil ca lungimea telomerilor să fi fost studiată ca un marker surogat de vârstă. În plus, studiile retrospective ar putea identifica unele asocieri "pozitive" care sunt aleatorii şi nu pot fi reproduse în urma investigaţiilor.

Ipoteza telomerilor şi a procesului de îmbătrânire a fost modelată la şoareci de asemenea. De exemplu, având drept model rozătoare cu deficit de telomerază şi distrugere accelerată a telomerilor, cercetătorii au descoperit că anumite căi intracelulare implicate în funcţia mitocondrială şi metabolismul glucozei au fost dereglate, un fenomen adesea întâlnit la persoanele în vârstă, care determină în cele din urmă afectarea muşchiului cardiac. Interesant este faptul că reactivarea telomerazei la aceşti şoareci  a restabilit  producţia de glucoză şi funcţia cardiacă. Cu toate acestea, aceste anomalii observate la animalele cu deficit de telomerază  nu au fost cele tipice persoanelor cu telomere foarte scurte. Pacienţii cu telomeropatii de obicei nu suferă de boli cardiace. Într-adevăr, translaţia experimentelor efectuate utilizând telomerii şoarecilor  în fiziologia umană şi bolile caracteristice omului ar trebui să fie făcută cu precauţie. Şoarecii nu sunt modelul ideal pentru studiul degradării telomerilor şi a efectelor sale asupra îmbătrânirii deoarece telomerii rozătoarelor  sunt de 5 până la 10 ori mai lungi decât telomerii umani, în ciuda faptului că şoarecii au o durată de viaţă mult mai scurtă. Când telomeraza este inactivată la şoareci aceştia duc o viaţă sănătoasă timp de  mai multe generaţii şi nici măcar generaţiile de  animalele din ultima vreme cu telomeri foarte scurţi nu afişează fenotipuri clinice caracteristice telomeropatiilor umane. De asemenea nu a fost observată o incidenţă mai mare a cancerului în rândul şoarecilor, ceea ce se întâmplă doar dacă gena p53 este modulată, în contrast cu oamenii cu deficit de telomeraza, care prezintă un risc foarte ridicat de a dezvolta cancer.


Implicaţii pentru medicină

Telomerii şi repararea acestora sunt aspecte importante în domeniul tot mai vast al medicinei regenerativă. Oaia Dolly a avut cromozomii cu telomerii mai scurţi probabil probabil pentru că ea  fusese clonată cu ajutorul unei celule adulte provenită de la o glandă mamară. Este posibil ca acest lucru să fi contribuit la apariţia bolii lui Dolly, în special la afectarea pulmonară progresivă a acesteia. Celulele stem embrionare, cu toate acestea, exprimă telomerază şi sunt capabile să menţină lungimea telomerilor în ciuda numeroaselor diviziuni celulare. Mai recent, reprogramarea celulelor cutanate ale adulţilor maturi pentru a deveni celule pluripotente a fost realizată cu ajutorul introducerii a doar câtorva factori nucleari definiţi. În timpul procesului de inversare a celulelor spre o stare mult mai imatură şi pluripotentă, telomerii reprogramate ale  celulelor  sunt extrem de alungite. În primele etape ale reprogramării şi probabil în primele etape ale embriogenezei, celulele se pot alungi şi astfel telomerii lor pot fi "reîntinereţi". Deoarece scurtarea telomerilor limitează proliferarea celulelor, mecanismele care pot alungi telomerii sunt foarte râvniţi pentru o medicină regenerativă eficientă.

Expresia telomerazei este bine reglată la nivelul celulei. Doar câteva exemplare ale complexului sunt prezente în nucleul celulei şi îşi exercită funcţia lor în anumite perioade specifice ale ciclului celular. Mecanismele care modulează expresia genelor telomerazei, activitatea enzimatică rezultantă şi alungirea telomerilor sunt centrul de cercetare intensivă. Gena Myc, o proto-oncogenă care reglează expresia mai multor gene şi a celulelor pluripotente activează expresia telomerazei. Hormonii sexuali de asemenea activează expresia telomerazei la nivelul organele de reproducere şi a celor nonreproductive, cum ar fi măduva osoasă. Regiunea promotor a genei telomerazei conţine secvenţe de reglare care sunt modulate de estrogen. Celulele expuse la estrogeni (hormoni androgeni sau transformaţi în estrogeni) suprareglează expresia telomerazei. În retrospectivă, răspunsul clinic la androgeni al îmbunătăţirii numărului de celule hematogene la pacienţii cu anemie aplastică, în special la copiii cu insuficienţă medulară moştenită poate fi atribuit acestui mecanism. Cu toate acestea, nu se cunoaşte cu certitudine dacă dacă nivelurile mai ridicate de hormoni sexuali din sânge sau expunerea exogenă la hormoni sexuali determină alungirea telomerilor.


Concluzii

Telomerii şi reparaţia telomerilor sunt procese de bază moleculare care au loc la nivelul celulelor care deţin cromozomi liniari ai ADN. Deteriorarea accelerată a telomerilor datorată unor defecte genetice ale telomerazei şi la nivelul genelor proteinelor shelterin stă la baza etiologiei  mai multor boli umane care nu au fost anterior considerate ca având legătură cu clinica. Acestea includ anemia aplastică, fibroza pulmonară şi ciroza hepatică. Este posibil ca telomeropatiile să nu fie rare şi este aproape cert faptul că acestea sunt adesea nerecunoscute de către medici, mai ales formele mai uşoare şi cu tendinţă mai mare spre cronicizare ale acestora. Importanţa reparării telomerilor în ţesuturile aflate sub stres regenerativ comportă un interes deosebit, în special în cadrul răspunsurilor reactive ale fibrogenezei de la nivelul ficatului şi plămânilor. Menţinerea lungimii adecvate a telomerilor de asemenea poate fi importantă în celule stem embrionare şi adulte pentru a permite proliferarea şi pentru a preveni în acelaşi timp instabilitatea cromozomială, evitându-se astfel posibilitatea transformării maligne. De asemenea este importantă legătura dintre deteriorarea telomerilor şi inflamaţia cronică din cancer şi alte boli.

Mai rămân încă multe aspecte neelucidate  legate de mecanismul prin intermediul căruia mutaţiile genetice ale telomerazei determină apariţia unei boli, care sunt motivele datorită cărora acestea afectează numai anumite organe şi care este modalitatea prin care putem acţiona  asupra telomerilor pentru a crea terapii. Atât reglarea genetică a expresiei telomerazei, cât şi efectul mediului organismului asupra deteriorării telomerilor sunt incomplet înţelese. Medicamentele sau hormonii care ar putea modula expresia telomerazei şi care menţin sau alungesc telomerii ar putea fi atractivi în tratamentul telomeropatiilor şi în condiţiile în care deteriorarea telomerilor a s-a dovedit a avea consecinţe medicale. Dacă scurtarea telomerilor facilitează procesul de îmbătrânire umană şi invers, dacă alungirea telomerilor poate inversa procesul de  îmbătrânire sau preveni bolile legate de vârstă sunt încă subiecte controversate.




Traducere după Telomeres-in-disease. Translated with permission of The Scientist magazine which is not responsible for any errors occurring as a result of translation.