Sindroamele paraneoplazice reprezintă un grup de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii canceroase şi nu se datorează acţiunii mecanice a tumorii primare, a adenopatiilor sau a metastazelor. Mai multe detalii privind sindroamele paraneoplazice, în continuare.
De ce sunt importante sindroamele paraneoplazice?
- pot reprezenta o manifestare precoce a unui cancer, identificarea lor permiţând diagnosticul tumorii maligne într-un stadiu incipient şi posibilitatea aplicării unui tratament eficient.
- pot evolua în paralel cu tumora canceroasă, iar tratamentul eficace al cancerului duce la dispariţia simptomelor paraneoplazice.
- pot fi utilizate ca markeri tumorali pentru a urmări evoluţia cancerului sub tratament sau pentru a detecta din timp recidiva tumorii.
- pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer, contribuind la întârzierea tratamentului şi pot reprezenta o problemă clinică semnificativă, chiar letală.
Mecanism de producere
Sindroamele paraneoplazice pot fi produse prin următoarele mecanisme:
- Tumora malignă produce şi eliberează o serie de substanţe biologic active – precursori hormonali, factori de creştere, enzime, citokine.
- Celulele canceroase pot sintetiza o serie de receptori. Aceştia vor reacţiona cu o serie de substanţe din organism care, în mod normal, îşi desfăşoară activitatea în alte regiuni ale corpului.
- Producerea unor fenomene autoimune sau supresia sistemului imun.
În general, sindroamele paraneopazice trebuie diferenţiate de alte afecţiuni independente de tumora malignă. Compresia unui organ sau a unei structuri din vecinătatea masei tumorale cu producerea de efecte secundare nu va fi percepută ca un sindrom malign, fiind vorba despre acţiunea mecanică a tumorii canceroase.
Manifestările sindroamelor paraneoplazice
1. Sindroamele paraneoplazice endocrine şi metabolice
Tumorile canceroase pot determina sindroame endocrine asociate eliberării de hormoni de către celulele maligne. De obicei, tratamentul tumorii primare duce la dispariţia sindromului paraneoplazic. În această categorie de sindroame nu intră manifestările determinate de hipersecreţia tumorală a unor cancere de glandă endocrină, cum este hipoglicemia ce apare în cursul evoluţiei unui insulinom.
Sindromul Schwartz-Bartter
Sindromul Schwartz-Bartter apare în urma secreţiei paraneoplazice de ADH (hormon anti-diuretic), secretat în mod normal de hipotalamus şi are rolul de a menţine constantă osmolaritatea plasmatică (aprox. 300 mOsm/l). Acest sindrom este destul de frecvent, dar majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici, scăderea nivelului de natriu fiind descoperită la evaluarea biochimică de rutină (mai puţin de 135 mEq/l).
Din punct de vedere clinic, se manifestă ca o intoxicaţie cu apă, asociind tulburări digestive (greţuri, vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, delir). Când nivelul de sodiu scade sub 120 mEq/l se produce coma datorită edemului cerebral.
Principalele tipuri de cancer asociate cu Sindromul Schwartz-Bartter sunt: cancerul bronho-pulmonar cu celule mici, cancerul din sfera ORL, de pancreas, duoden sau timoamele. În unele cazuri, chimioterapia poate contribui la agravarea sindromului.
Sindromul Cushing
Frecvenţa acestui sindrom este subestimată, deoarece nu se manifestă foarte „zgomotos” în 95% din cazuri. Apare cu o frecvenţă egală la bărbaţi şi femei, la vârste cuprinse între 40 – 60 de ani.
În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie rapidă, cu hipertensiune arterială, anomalii ale SNC-ului (psihoze), intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a ţesutului adipos sau atrofie musculară, toate acestea realizând faciesul caracteristic din sindrom Cushing. Diagnosticul se bazează pe creşterea secreţiei de hormoni mineralocorticoizi şi glucocorticoizi, precum şi creşterea nivelului de ACTH (hormon adrenocorticotrop)
Hipercalcemia
Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este considerată sindrom paraneoplazic. Hipercalcemia poate fi considerată paraneoplazică doar dacă survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al parathormonului (PTH), şi cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratament şi reapar în cazul recidivei.
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, dar mai ales în carcinoamele de plămân şi sfera ORL, cancerul ovarian, mamar, tiroidian şi de prostată.
Hipocalcemia
Deşi unele tumori asociate cu metastaze osoase osteoblastice produc hipocalcemie prin depunerea masivă a calciului în oase, aceasta nu este considerată sindrom paraneoplazic.
Hipocalcemia paraneoplazică poate avea mecanisme multiple de apariţie: malnutriţie cu deficit de vitamina D, hipomagnezemie, tratament cu citostatice sau dezechilibre ale hormonului paratiroidian.
Osteomalacia
Osteomalacia este asociată foarte rar cu tumorile benigne sau maligne. La tineri apare la 90% din tumorile capului şi gâtului şi la 50% din tumorile osului. Osteomalacia paraneoplazică apare datorită secreţiei unor factori osteolitici de către tumoră şi se caracterizează prin hipofosfatemie, hipocalcemie (frecvent asimptomatică) şi nivel scăzut de vitamina D3. Terapia constă în excizia chirurgicală a tumorii (dacă este posibil), care conduce la vindecarea completă.
Hipoglicemia
Insulinoamele (tumori neuro-endocrine ale celulelor insulare pancreatice) determină hipoglicemie, însă acest fenomen nu este considerat un sindrom paraneoplazic adevărat.
De obicei, apare sub forma sindromului Doege-Potler, la cei cu tumori de origine mezenchimală. Aceste tumori secretă substanţe insulin-like, adică efectele produse sunt asemănătoare insulinei. O altă cauză de producere a hipoglicemiei este utilizarea intensă a glucozei de către celulele tumorale.
Simptomatologia este asemănătoare cu hipoglicemia clasică: hipotensiune arterială, transpiraţii şi tremurături, dar fără modificări neurologice şi psihice.
2. Sindroamele paraneoplazice neurologice
Sindroamele paraneoplazice neurologice sunt numeroase şi se întâlnesc în 4 – 14% din numărul de cancere. Mecanismul de producere nu este pe deplin cunoscut, fiind discutate mecanismele autoimune sau infecţiile virale. În mod normal, sindroamele paraneoplazice evoluează în paralel cu tumora, dar acest lucru nu se întâmplă mereu în cazul sindroamelor neurologice datorită leziunilor cu caracter definitiv.
Neuropatia senzitivă Denny-Brown
Este o formă rară de encefalomielită paraneoplazică, fiind un sindrom autentic. Tabloul clinic este marcat de tulburări senzitive la nivelul memebrelor inferioare (tulburările au caracter progresiv), cu abolirea reflexelor osteotendinoase sau sensibilitatea superficială perturbată. Acest sindrom paraneoplazic se asociază frecvent cu cancerul pulmonar cu celule mici.
Sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert
Este un sindrom rar ce se datorează unui blocaj neuromuscular la nivel presinaptic, asociat frecvent cu cancerul pulmonar cu celule mici. Se manifestă prin astenie generală, dureri musculare şi tulburări de deglutiţie. Evoluţia sindromului este determinată de prognosticul neoplaziei, dar rareori blocajul neuromuscular poate dispărea.
Degenerescenţa cerebeloasă subacută
Degenerescenţa cerebeloasă subacută apare datorită pierderii unor celule (Purkinje) din cortexul cerebelos şi se manifestă prin pierderea acuităţii vizuale sau vertij. Acest sindrom se asociază cu adenocarcinomul glandei mamare şi foarte rar cu cancerul de plămân cu celule mici.
3. Sindroame paraneoplazice dermatologice
Sunt cele mai autentice sindroame paraneoplazice, iar apariţia lor precoce poate contribui la diagnosticul tumorii în stadii incipiente, cu şanse reale de vindecare. Evoluţia acestora este paralelă cu aceea a neoplaziei, simptomele diminuând odată cu tratamentul curativ al procesului tumoral şi reapar odată cu recidiva tumorii.
Mecanismele etiopatogenice sunt prea puţin cunoscute, fiind incriminate substanţe secretate de tumoră, reacţii imune la adresa tumorii sau tulburări neuro-vasculare.
Acanthosis nigricans
Acanthosis nigricans apare aproape numai la adulţi şi aspectul clinic este foarte caracteristic: hiperpigmentare cutanată (gri spre negru) sub forma unor pete rugoase, ce apar progresiv şi simetric la axile, gât sau ombilic. Cel mai frecvent se asociază cu neoplasmul gastric (64%) sau cancerul bronho-pulmonar (5%). Rareori apare înaintea tumorii, cel mai frecvent evoluează împreună cu aceasta.
Keratoza seboreică eruptivă
Keratoza seboreică eruptivă sau semnul Leser-Trelat este asociată cu cancerele gastro-intestinale în 43% din cazuri, dar se poate întâlni şi în cancerul de piele.
Ihtioza paraneoplazică
Aspectul clinic este foarte asemănător cu cel al ihtiozelor vulgare congenitale: piele uscată, cu eroziuni şi acoperită de descuamaţii fine, localizate în special la nivelul pliurilor mari de flexie (plica cotului). Acest sindrom trebuie diferenţiat de lepră, pelagră sau sarcoidoză.
Acrokeratoza paraneoplazică Bazex
Apare frecvent la bărbaţii de culoare albă, la vârste mai mari de 50 de ani. Sindromul este obligatoriu paraneoplazic şi permite diagnosticarea cancerului într-un stadiu precoce, în 90% din cazuri fiind bronho-pulmonar. Tabloul clinic este determinat de leziunile eritemo-scuamoase (nu dor şi nu produc senzaţia de prurit) ce apar pe extremităţile membrelor, rădăcina nasului sau pavilionul urechii.
4. Sindroame paraneoplazice cardio-vasculare
Sunt reprezentate în special de tromboflebite (inflamaţii ale venelor superficiale) paraneoplazice şi sindroame carcinoide (foarte rare).
Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor apare datorită hipersecreţiei de serotonină („hormonul fericirii”). Apare la 95% din cazurile de tumori carcinoide digestive, în special de intestin subţire şi în prezenţa metastazelor, şi rareori în alte tipuri de tumori.
Tabloul clinic asociază pruritul cutanat şi episoade diareice. Atingerea cardiacă este tardivă şi se manifestă prin insuficienţă valvulară.
Tromboflebitele paraneoplazice
În anumite situaţii permit descoperirea unui proces tumoral în 50% din cazuri. Apar după vârsta de 50 de ani fără factori favorizanţi cunoscuţi. Cel mai frecvent se asociază cu cancerul bronho-pulmonar şi cel pancreatic, mai rar cu cancerul de colon, prostată sau uter.
5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare
Aceste sindroame apar precoce şi diganosticarea lor corectă face posibilă descoperirea unui proces tumoral într-un stadiu incipient.
Osteoartropatia hipertrofică Pierre-Marie Bamberger
Acest sindrom afectează în special sexul masculin (85%) după vârsta de 40 de ani. Cel mai frecvent se asociază cu un cancer bronhopulmonar.
Clinic, se manifestă prin dureri articulare, tulburări vasomotorii sau hipocratism digital. După eradicarea procesului tumoral, simptomele dispar, doar hipocratismul digital necesită o perioadă mai lungă.
6. Sindroamele paraneoplazice hematologice
Manifestările hematologice ce apar în cursul dezvoltării unui proces tumoral se datorează mai mult efectului direct al tumorii sau metastazelor. De asemenea, manifestări hematologice pot apărea şi în urma chimioterapiei.
Anemia
Este unul dintre cele mai frecvente sindroame paraneoplazice, caracterizat prin nivele reduse de fier şi de eritropoietină. O cauză mai rară de anemie la pacienţii cu cancer este aplazia medulară (sunt distruşi precursorii hematiilor).
Eritrocitoza
Eritrocitoza sau poliglobulia este caracterizată de creşterea masei eritrocitare ca efect al creşterii nivelului de eritropoietină. Cauzele de producere pot fi diverse: celulele tumorale secretă eritropoietină (sau alte substanţe cu acelaşi efect), factori de creştere şi hipoxia locală. Tumora solidă cel mai frecvent asociată cu producerea poliglobuliei este carcinomul renal (eritropoietina se secretă la nivel renal).
Granulocitopenia
Granulocitopenia este un efect secundar al chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrării tumorale a măduvei osoase. Rareori tumorile produc o substanţă ce blochează acţiunea factorilor de creştere, astfel realizându-se granulocitopenie.
Eozinofilia şi bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazică apare foarte rar în adenocarcinoame sau leucemii. Celulele tumorale pot sintetiza o serie de substanţe ce îndeplinesc rol de factor de creştere pentru eozinofile. Tratarea procesului tumoral de baza va normaliza valoarea eozinofilelor.
Bazofilia se asociază cu leucemia mieloidă cronică, dar şi cu alte afecţiuni mieloproliferative.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne, cancerului bronho-pulmonar, gastric, de colon, sân, ovar sau retinoblastom şi poate preceda diagnosticarea tumorii primare. Trombocitozele paraneoplazice sunt moderate, apariţia lor se datorează secreţiei unui factor de creştere de către celulele tumorale.
Orice trombocitoză inexplicabilă trebuie să orienteze spre căutarea unui cancer.
Trombocitopenia
Trombocitopenia la pacienţii cu cancer este, de obicei, secundară chimioterapiei sau radioterapiei. Din punct de vedere clinic, aceşti pacienţi prezintă sângerări, echimoze şi peteşii, care răspund foarte bine la tratament.
7. Sindroamele paraneoplazice digestive
Tulburări de gust, anorexia şi caşexia
Aceste modificări sunt frecvent prezente la pacienţii cu cancer. Caracterul paraneoplazic al acestor modificări este evident, deoarece acestea apar înaintea diagnosticării unui proces tumoral şi dispar odată cu vindecarea. Tulburările de gust se manifestă prin aversiunea faţă de carne şi alte alimente ce conţin proteine.
Sindroamele de malabsorbţie
Apar frecvent în cancer, dar rar sunt paraneoplazice deoarece au alte cauze: cura chirurgicală, radio şi chimioterapia sau se datorează efectelor mecanice produse de tumoră.
8. Sindroamele paraneoplazice renale
Afectarea renală paraneoplazică este rară la pacienţii cu cancer. Cel mai frecvent se datorează acţiunii tumorale directe, dezechilibrelor electrolitice, metabolice şi volemice provocate de tumoră.
Afecţiuni glomerulare
Sindroamele paraneoplazice renale sunt reprezentate de leziunile glomerulare, manifestate prin sindrom nefrotic (pierderea a mai mult de 3g/24h de proteine prin urină) care apare înaintea descoperirii procesului tumoral.
9. Sindroame paraneoplazice generale
Sindroamele paraneoplazice sistemice asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere importantă în greutate, caşexie, febră, amiloidoză, prurit sau transpiraţii.
Sindromul anorexie-caşexie
Acest sindrom nu trebuie confundat cu cel determinat de acţiunea directă a tumorii sau de toxicitatea terapiei. Sindromul anorexie-caşexie este dificil de tratat sau de ameliorat, deoarece nu este rezultatul doar privării nutritive, ci şi al creşterii consumului energetic al organismului (se intensifică lipoliza, proteoliza, glicogenoliza).
Febra
Febra este un simptom frecvent întâlnit la pacienţii cu cancer, fiind produsă mai frecvent de către infecţii sau de tratamentul cancerului. Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corpului (38 - 39°C) fără o cauză aparentă, în cursul dezvoltării procesului tumoral. Mecanismul incriminat pentru producerea febrei este eliberarea unor substanţe pirogene de către celulele tumorale, leucocite sau alte celule.
Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi diversificate, o cunoaştere completă a lor nefiind încă posibilă. Din punct de vedere practic, este de multe ori dificil deosebirea unui sindrom paraneoplazic de un alt sindrom clasic, dar recunoşterea lor prezintă un grad de importanţă deoarece permit diagnosticarea unui proces tumoral incipient.
Bibliografie
Oncologie generală, ed. II, 2012, L. Miron, M. Marinica