CancerO definiţie a cancerului unanim acceptată este dificil de elaborat. Totuşi, cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor ce controlează şi reglează diviziunea celulară, ce duce la apariţia unor celule fiice modificate, ce se vor multiplica continuu şi anarhic.

 

 

 

În cele ce urmează vom prezenta carciogeneza, un proces multistadial prin care o celulă normală devine celulă tumorală malignă.

Carciogeneza este un proces complex prin care o celulă oarecare din organism dezvoltă fenotipul malign, ca rezultat al interacţiunii dintre factori endogeni şi exogeni. Cauzele ce conduc la apariţia cancerului sunt foarte variate: factori de mediu sau exogeni produc 75% dintre cazuri şi factori endogeni sunt implicaţi în 25% dintre cazuri.

Carcinogenul este un termen relativ nou şi frecvent auzit în ultimul timp. Carcinogenul defineşte un agent care introdus la animalul de experienţă determină creşterea incidenţei proceselor neoplazice, comparativ cu animalele neexpuse. Multe studii epidemiologice au evidenţiat rolul unor agenţi carcinogeni în producerea neoplaziilor, asociaţi într-o măsură mai mică sau mai mare cu factori endogeni (vârstă, predispoziţie genetică, tulburări hormonale). Tot aceste studii au arătat că există o mare variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea la agenţii carcinogeni, într-o măsură mai mică sau mai mare depinzând de factorii endogeni.

Agenţii carcinogeni exogeni se împart în trei mari clase: chimici, fizici şi biologici (în principal virali), prezentaţi detaliat în continuare.

 

Carcinogeneza fizică

Aproximativ 5% din totalul cancerelor este provocat de agenţi fizici. Cei mai cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile şi azbestul.

Radiaţiile ionizante

După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
-    Electromagnetice: radiaţii X şi γ.
-    Radiaţii α şi radiaţii β.

Radiaţiile ionizante activează şi transformă anumite protooncogene în oncogene, adică produc mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale sau produc deleţia unor gene supresor tumorale (GST). Printre mecanismele de apărare ale organismului împotriva radiaţiilor ionizante se numără şi sistemele ce repară leziunile produse ADN-ului, cel mai cunoscut sistem fiind excizia nucleotidelor lezate.

Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante de către ţesutul uman se face prin trei mecanisme: efect fotoelectric, efectul Compton şi generarea de perechi de baze. Electronii rezultaţi pot provoca leziuni moleculei de ADN prin interacţiune directă sau indirectă prin producerea de radicali liberi de O2, înalt reactivi. Leziunile produse moleculei de ADN pot fi rupturi simple sau duble ale catenelor. Rupturile duble nu sunt reparabile, astfel încât devin principala cauză de producere a malignităţii prin intermediul radiaţiilor ionizante.

Experimentele efectuate pe animale, dar şi cele pe subiecţi umani din trecut, au arătat că expunerea la radiaţii ionizante în anumite doze pot provoca cancerul. Susceptibilitatea ţesuturilor este variabilă, dar toate prezintă riscul de malignizare mai devreme sau mai târziu. Există o perioadă de latenţă între momentul iradierii şi producerea unei tumori, astfel în cazul tumorilor solide perioada de latenţă poate ajunge şi la 40 de ani postiradiere (un factor foarte important este intensitatea radiaţiei), în timp ce leucemiile au cel mai scurt interval de latenţă. Un factor predispozant este reprezentat de unele boli genetice ce afectează genele supresor tumorale crescând astfel susceptibilitatea de a produce cancer în zonele radiate.

Radiaţiile ultraviolete

Tumorile maligne cutanate (cancerul de piele) sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor ultraviolete ce produc leziuni la nivelul ADN-ului. Populaţiile cu pigmentare melanică crescută (negrii) au o incidenţă a cancerului de piele mai redusă datorită efectului protector al melaninei faţă de radiaţiile ultraviolete.

Studiile epidemiologice au arătat o relaţie de cauzalitate între expunerea la radiaţii ultraviolete de tip B şi apariţia epitelioamelor cutanate (cancer de piele), în special carcinomul bazocelular (o formă particulară care, deşi este malign nu metastazează aproape niciodată).  Incidenţa pentru carcinomul bazo-celular creşte de 5-6 ori comparativ cu alte tipuri de cancer de piele. Spre deosebire de carcinogeneza provocată de radiaţiile ionizante, cea indusă de radiaţiile ultraviolete necesită expuneri repetate.

Efectele cancerigene ale radiaţiilor ultraviolete depind de mai mulţi factori: lungimea de undă (pentru λ = 200 – 300 nm riscul este maxim), doza administrată, durata şi intensitatea expunerii şi factori ce ţin de individ: grosimea pielii sau pigmentarea cutanată. Mecanismul prin care radiaţiile ultraviolete produc cancerul este unul direct, prin procese de fotoreacţie (aceste radiaţii nu au suficientă energie pentru a produce ionizarea ţesuturilor). De asemenea, radiaţia ultravioletă distruge celulele Langerhans din piele, implicate în apărarea organismului.

Radiaţiile infraroşii şi câmpurile electromagnetice

Radiaţiile infraroşii sunt cauza producerii unui tip particular de cancer de piele prin hipertermie cronică – cancer Khangri, apărut în urma încălzirii repetate a corpului în anumite zone. Câmpurile magnetice de joasă frecvenţă au fost incriminate în producerea unor leucemii la persoanele expuse profesionale.

Azbestul

Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign şi cancerul bronho-pulmonar. Azbestul este compus dintr-un grup complex de fibre minerale, fiecare cu structură unică şi reactivitate chimică diferită. Cele două grupe principale din structura azbestului sunt fibrele de crisotil şi de amfiboli. După inhalare fibrele ajung în plămâni şi pe suprafaţa pleurei (prin mecanisme încă necunoscute), unde iniţiază carcinogeneza. Azbestul prin fibrele sale produce leziuni la nivelul ADN-ului, perturbă procesul mitozei şi segregarea cromosomilor. Rezultatul este inactivarea unor gene supresor tumoral (GST) cu rol în controlul ciclului celular şi al apoptozei. Multe dintre aceste efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive  ce se bazează pe ionii de fier din structura chimică a fibrelor de azbest.  Aceştia eliberează radicali liberi de oxigen, foarte reactivi. Pe lângă rolul de agent carcinogen, azbestul este implicat şi în inducerea unui răspuns inflamator cronic cu eliberare de citokine.

 

Carcinogeneza biologică

Din totalul cancerelor umane, 28% sunt datorate agenţilor biologici în ţările în curs de dezvoltare şi 8% în ţările dezvoltate. Dintre agenţii biologici carcinogeni fac parte virusuri, bacterii şi paraziţi.

Agentul infecţios

Cancer cert indus

Posibil alte cancere

Mecanisme

Virus Epstein-Barr

Carcinom nazo-faringian, limfom Burkitt, limfom nazofaringian

Carcinom gastric

Proliferare celulară, inhibiţia apoptozei

Virusul hepatitei B

Cancer hepatic

Colangiocarcinom

Inflamaţie, hepatită cronică, ciroză hepatică

Virusul hepatitei C

Cancer hepatic

Colangiocarcinom

Inflamaţie, fibroză hepatică, ciroză hepatică

Virusul herpetic al sarcomului Kaposi

Sarcom Kaposi

Boala Castelman

Proliferare celulară, inhibiţia apoptozei

HIV 1

Carcinom cervical, carcinom de anus, carcinom de conjunctivă

Carcinom de vulvă, vagin, penis, cancer cutanat non-melanic

Imunosupresie

HPV 16 (virusul uman papiloma)

Carcinom de col uterin, de vulvă, vagin, penis, anus sau de cavitatate orală

Carcinom de laringe

Imortalizare, inhibiţia apoptozei şi a răspunsului la lezarea ADN

Virusul uman limfotropic pentru celulele de tip T

Leucemie şi limfoame cu celule T

Imortalizarea celulelor T

Helicobacter pylori

Carcinom gastric

Inflamaţie, stres oxidativ

Clonorchis sinensis opsitorchis viverinii

Colangiocarcinom

Inflamaţie, stres oxidativ, proliferare celulară

Schistosoma haematobium

Carcinom de vezică urinară


Tabel cu agenţi biologici studiaţi şi evaluaţi de către Agency for Research on Cancer (IARC) pentru potenţialul lor carcinogen (raport special publicat în 2009)

Carcinogeneza virală a fost propusă pentru prima dată de Amedee Borell şi a fost demonstrată în 1909 de către W. Ellerman şi O. Bang, dar şi prin studii epidemiologice. Virusurile oncogenice se clasifică în două mari categorii în funcţie de materialul genetic: virusuri ADN (oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (retrovirusuri oncogene).

Virusuri ADN oncogenice produc infecţii cu caracter litic, integrând genomul viral în genomul gazdei cu declanşarea proliferării celulare şi producerea de noi virusuri de către celulă. Cele mai frecvente virusuri ADN asociate cu producerea cancerelor umane sunt: HPV (virusul papiloma uman), virusurile hepatitei B şi C (HBV şi HCV) şi virusul Epstein-Barr.

Virusurile papiloma umane. Au fost identificate peste 35 de tulpini cu tropism genital, unele cu risc crescut de carcinogeneză. Virusurile HPV au tropism ridicat pentru celulele epiteliului scuamos, iar unele subtipuri au specificitate pentru diferite localizări anatomice, datorită interacţiunii dintre factorii genetici reglatori şi cei virali. Cele mai multe infecţii cu HPV sunt asimptomatice şi nediagnosticate. Virusul este eliminat din tractul genital după 1 – 2 ani de la infecţie. Este necesar ca virusul să rămână în keratinocite pentru transformare malignă, însă toate tipurile ce cancer cervical se pot asocia cu infecţia HPV. Numărul mare de virusuri şi infecţia peristentă cu HPV creşte riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.

Virusul Epstein-Barr (EBV). Este un membru din subfamilia herpes viridae şi printre primele virusuri cancerigene umane descoperite ( a fost descris iniţial în 1958 de către chirurgul D. Burkitt la copiii cu limfoame din Africa de Est). Infecţia cu EBV nu determină în mod direct carcinomul nazofaringian. În întreaga lume, aproximativ 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV în timpul copilăriei şi a adolescenţei, iar în unele ţări incidenţa infecţiei se apropie de 100%. Infecţia latentă cu EBV, prin diferite mecanisme, induce proliferarea şi imortalizarea limfocitelor B care îşi pierd capacitatea de diferenţiere şi se pot suferi o transformare malignă.

Virusurile hepatitei B şi C. Virusul hepatitei B infectează peste 300 de milioane de oameni, iar virusul hepatitei C peste 170 de milioane la nivel global, mai ales în ţări din Africa şi Asia. Studiile epidemiologice au confirmat legătura dintre infecţia cronică cu HBV şi carcinomul hepatocelular. Genomul viral poate fi identificat în majoritatea cancerelor hepatice, acestea apărând după mai mulţi ani de la infecţia cu HBV. Carcinogeneza cu HBV se poate produce direct prin integrarea genomului viral în ADN-ul celulelor, dar şi indirect prin infecţie cronică şi regenerarea hepatocitelor.

Virusurile ARN sau retrovirusuri oncogenice se caracterizează prin prezenţa unei enzime – ADN polimeraza, ce transformă ARN-ul viral într-un provirus ADN. Acesta se va integra în genomul celulei, unde va persista pe toată durata vieţii gazdei. De regulă, retrovirusurile nu determină moartea gazdei (virusul HIV este excepţia) şi rareori produc transformări tumorale. Singurele retrovirusuri cunoscute cert ca fiind cancerigene pentru om sunt:
-    HTLV 1, identificat la pacienţii cu leucemie şi limfoame T ale adultului. Infecţia se poate transmite prin alăptare, transfuzii de sânge sau contact sexual şi apare endemic în sudul Japoniei şi insulele Fiji, unde infectează aproximativ 5 - 10% din populaţie, dar numai 25 – 30% dintre indivizii infectaţi fac leucemie. Perioada de latenţă a HTLV 1 este cuprinsă între 10 şi 40 de ani.
-    HTLV 2 infectează limfocitele T şi B la om, fiind responsabil de producerea leucemiei cu „celule păroase” (hairy cell leukemia).
-    HIV, un alt retrovirus, infectează limfocitele T (CD4+) la om. Determină apariţia de neoplasme, dar nu în mod direct, ci prin efectele imunosupresoare produse de stadiul SIDA.

Indiferent de tipul virusului, capacitatea acestuia de a produce cancer este dată de abilitatea de a insera materialul genetic viral în genomul celulei gazdă. Cu toate acestea, infecţia virală este considerată a fi mai mult un factor predispozant şi nu suficient pentru a iniţia transformarea malignă. Alţi factori implicaţi în producerea cancerului sunt stimularea mitogenică a celulei (prin creşterea ratei diviziunilor creşte şi rata mutaţiilor), supresia răspunsului imun din partea gazdei şi alţi factori genetici.

Carcinogeneza chimică

Agenţii carcinogeni chimici afectează ADN-ul celulei, producând mutaţii. Deşi se cunoştea din secolul XVIII că agenţii carcinogeni produc cancer, abia la sfârşitul secolului XIX, începutul secolului XX, a fost demonstrat acest lucru.

Prima observaţie care asocia o substanţă chimică cu un tip de cancer a fost făcută în 1761 de către John Hill. Acesta a observat dezvoltarea unor „polipi” nazali (mase tumorale) cu o frecvenţă crescută la cei ce prizau tutun în mod excesiv. În 1779, Percival Pott a observat şi informat comunitatea medicală despre incidenţa crescută a cancerului de scrot la persoanele ce ajutau coşarii în copilărie. Peste o sută de ani, alţi medici (von Volkmann în Germania şi Bell în Scoţia) au observat creşterea incidenţei cancerului de piele la muncitorii ce intrau în contact cu uleiul de parafină sau cu taninul, iar în 1895, Rehn, un medic german a raportat creşterea numărului de cancer de vezică urinară la muncitorii din industria coloranţilor. Abia în 1915, Yamagiwa şi Ichikawa au reuşit să provoace cancer de piele la iepuri prin aplicarea repetată de gudron pe urechile acestora. Această descoperire importantă a dus la căutarea substanţei active din gudron responsabilă de apariţia cancerului. Astfel, au fost identificate hidrocarburile aromatice. De atunci şi până în prezent au fost identificate şi testate sute de substanţe chimice cu potenţial carcinogen, unele sintetice altele întâlnite în plante şi microorganisme.

Substanţele chimice carcinogene au o mare varietate structurală, multe dintre ele având nevoie de metabolizare în organism pentru a putea provoca leziuni în molecula de ADN. Cele mai multe substanţe chimice nealimentare provenite din mediul extern (xenobiotice) nu pot fi eliminate ca atare de către rinichi şi sunt puţin solubile în apă. Aici intervin sistemele enzimatice din organism ce transformă aceste substanţe chimice lipofile în forme hidrofile, rapid excretabile. Deşi enzimele se activează în beneficiul organismului pentru e epura sângele de toxine, metaboliţii generaţi pot fi foarte reactivi, determinând leziuni celulare.

Un alt factor esenţial în carcinogeneza chimică este variabilitatea individuală. Nivelul enzimelor din sânge este determinat prin mecanisme genetice. Un bun exemplu în acest sens este debrisoquina, un medicament folosit în anii 60’ în SUA ca tratament pentru hipertensiune. Degradarea debrisoquinei a fost asociată cu apariţia cancerului bronho-pulmonar. Persoanele cu o metabolizare lentă a debrisoquinei prezintă un risc de 6 ori mai mic faţă de cei cu o metabolizare rapidă.

Fumatul reprezintă un model de carcinogeneză chimică, dar şi fizică. Studiile epidemiologice atribuie fumatului aproape 40% din totalitatea deceselor prin cancer. Fumatul este asociat în principal cu cancerul bronho-pulmonar, dar şi cu alte tipuri de cancer: de cavitate bucală, faringe, laringe, esofag sau vezică urinară. Peste 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de ţigară, dintre acestea doar 1% sunt cunoscute ca fiind carcinogene pe animale, iar mai puţin de 1% sunt puternic asociate cu cancerul bronho-pulmonar. Un exemplu de substanţă din fumul de ţigară este nitrozamina (nitrozaminele) ce determină leziuni la nivelul ADN-ului. În mod normal, aceste leziuni sunt reparate, dar dacă sunt severe celula intră în apopotoză (nu devine malignă, cum ar susţine un nefumător). Expunerea cronică la fumul de ţigară produce într-un final mutaţii la nivelul genei p53 (sau gardianul genomului) sau genelor supresor tumorale. Astfel se produce iniţierea procesului neoplazic.

Pentru fumători! Deşi se consideră că fumatul produce cancer bronho-pulmonar, nu toţi fumătorii dezvoltă această boală. Studiile epidemiologice au arătat că riscul fumătorului de a face cancer bronho-pulmonar creşte de 14 ori comparativ cu nefumătorii. Dar, doar 11% dintre fumători vor dezvolta cancer bronho-pulmonar în timpul vieţii. În susţinerea acestor studii, unii cercetători au sugerat existenţa unei predispoziţii genetice în producerea cancerului bronho-pulmonar.

Carcinogeneza chimică este un proces multistadial şi de durată, alterările repetate conducând la transformarea progresivă a unei celule normale într-una malignă. Prin metabolizare de către sistemele enzimatice, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi. În urma experimentelor pe animale, s-a putut împărţi intervalul de timp dintre contactul cu carcinogenul chimic şi apariţia cancerului în trei etape:
- Prima etapă sau iniţierea este un proces relativ rapid şi ireversibil, prin care ADN-ul celular suferă modificări „tăcute” dar permanente, rezultând o celulă ce poate evolua spre o clonă malignă. Printre agenţii iniţiatori întâlnim şi fumul de ţigară, un carcinogen complet ce are rol şi de promotor. Deşi procesul este ireversibil, majoritatea celulelor vor intra în apoptoză şi vor muri. O celulă iniţiată nu este o celulă tumorală.
- Promoţia sau a doua etapă, este un proces prin care celula deja iniţiată începe să se dividă şi să expansioneze clonal, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii. Celulele alterate dobândesc avantajul de creştere. În cursul acestei etape (sau perioada de latenţă tumorală) celula suferă o serie de modificări care îi conferă autonomie. Agenţii promotori nu sunt cancerigeni, dar acţionează sinergic cu substanţele carcinogene, determinând proliferări preneoplazice. Multe dintre aceste leziuni vor regresa, dar altele vor suferi noi mutaţii şi vor fi mai aproape de a deveni maligne. Agenţii promotori nu sunt mutageni şi nu produc cancer (cu excepţia celulelor deja iniţiate). În schimb, ei pot creşte numărul tumorilor deja apărute. Un bun exemplu de agenţi promotori sunt hormonii estrogeni.
- Etapa a 3-a sau progresia, este un proces în care celula deja iniţiată şi promovată asimilează fenotipul malign: devine nemuritoare, autonomă, invadează local, îşi dezvoltă propria reţea vasculară sau metastazează. În această etapă apar mai multe subgrupe de populaţii celulare cu aceste proprietăţi într-o măsură mai mică sau mai mare, dar numai acele clone maligne agresive vor reuşi să supraviețuiască.

Moştenirea sau dobândirea pe parcursul vieţii a unor mutaţii ale genelor supresor tumorale sau la nivelul genei p53 şi a genelor de reparare a ADN-ului, cresc rata apariţiei unui cancer pe parcursul vieţii. La aceşti indivizi, cele trei etape de dezvoltare a cancerului vor fi mult accelerate.

Teorii ale carcinogenezei

De-a lungul timpului, cercetătorii au încercat să explice mecanismele de producere a cancerului prin diferite teorii şi ipoteze:
Teoria celulară. S-a demonstrat că mecanismele carcinogenezei nu depind doar de capacitatea celulei de a scăpa de sub controlul creşterii, ci şi de abilitatea acesteia de a preveni producerea apoptozei. Moartea celulară programată (sau apoptoza), diferită de procesul necrozei, este cea care previne creşterea excesivă a celulelor. De-a lungul vieţii, corpul uman prezintă aproximativ 1016 celule aflate în diviziune, iar riscul de transformare malignă apare la 1 din 1017 diviziuni celulare. Deci riscul de cancer pentru fiecare individ este de 10%, iar cel mai frecvent sunt afectate celulele cu rata de diviziune rapidă.

Teoriile biochimice. În 1930, O. H. Warburg a sugerat că metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este înlocuit de glicoliză, astfel celula poate prolifera intens, independent de oxigen. Ulterior s-a demonstrat că oxigenul şi glucoza sunt cele ce limitează expansiunea celulară, deci trecerea la glicoliză este doar efectul proliferării intensive, ce nu poate fi susţinută nici după dezvoltarea propriei reţele sangvine.

Teoria noxelor. 75% dintre cancere sunt rezultatul acţiunii factorilor exogeni (carcinogeneză chimică şi fizică). Metabolismul acestor toxine pătrunse în organism a fost sugerat ca fiind o cauză de producere a cancerului, prin formarea unor compuşi înalt reactivi.

Teoriile somatice. Cancerul ar reprezenta doar o altă categorie de boli genetice ale celulelor somatice. Apariţia tumorii se datorează acumulării permanente de mutaţii în materialul genetic al celulei.

Teoria virală. Această teorie susţine că apariţia cancerului este datorată integrării materialului genetic viral în genomul celulei, determinând supresia genelor supresor tumorale sau activarea anormală a unor protooncogene. Deşi mecanismul este valabil, nu poate explica toate tipurile de cancer.

Teoria mutaţiei genice. Această teorie presupune că un cancer se datorează mutaţiei genelor ce controlează creşterea şi diferenţierea celulară. Aceste mutaţii pot fi ereditare sau se pot dobândi de-a lungul vieţii prin expunerea la agenţi carcinogeni. În sprijinul teoriei a fost descrisă asocierea dintre unele afecţiuni genetice (sindrom Down, Klinefelter) cu creşterea ratei neoplaziilor.

Teoria reglatorie. Celulele tumorale nu mai răspund la stimulii din mediul în care trăiesc şi devin autonome. Pierderea funcţiilor de reglare la nivel celular reprezintă o cauză de producere a cancerelor.

Teoria diferenţierii aberante. Cancerul este considerat ca fiind o afecţiune secundară unor tulburări funcţionale, fără modificări genetice sau structurale.

Teoria selecţiei clonale. Comparată cu selecţia darwinistă, cancerul nu reprezintă altceva decât o selecţie a unei populaţii celulare autonome şi agresive, ce invadează şi distruge alte ţesuturi din jur. Astfel, s-ar putea explica evoluţia cancerului, dar este ignorat rolul esenţial al mutaţiilor. Selecţia clonală este un proces evolutiv care promovează creşterea şi dezvoltarea doar acelor celule ce sunt mai potente, mai agresive şi mai adaptabile, proprietăţi obţinute prin mutaţii şi modificarea expresiei unor gene.

Toate aceste teorii au fost rezumate în alte două mari teorii, admise în prezent. Teoria mutagenică, ce consideră mutaţia o modalitate de alterare a materialului genetic, şi teoria non-mutagenică sau epigenetică, ce afirmă că transformarea malignă este o consecinţă a diferenţierii anormale a celulei, datorată modificării expresiei unor gene, dar cu păstrarea structurii ADN-ului. Cele două teorii sunt acceptate deoarece prima explică mecanismele caracteristice iniţierii procesului canceros (etapa de iniţiere), iar a doua teorie explică etapa de promoţie.

Concluzii

Transformarea unui ţesut normal într-un cancer durează în medie 5 – 20 de ani şi este influenţată de factorii de mediu (carcinogenii fizici, chimici sau biologici), dar şi de factori genetici, metabolici, hormonali sau imunologici.





Bibliografie
Oncologie generală, ed. II, 2012,  L. Miron, M. Marinica

Scris de: Adrian Senciuc
Write comments...
symbols left.
You are a guest ( Sign Up ? )
or post as a guest
Loading comment... The comment will be refreshed after 00:00.

Be the first to comment.